“Doença de Alzheimer”: uma visão histórica, genética, clínica e terapêutica

“Alzheimer’s Disease”: a historical, genetical, clinical, therapeutical approach

 

 

Joseph Bruno Bidin Brooks (1)
Vitória Bastouly (2)

(1) Residente de Clínica Médica do Hospital Ana Costa - Santos
(2) Neurologista do Hospital Ana Costa - Santos

Local onde o trabalho foi realizado: Hospital Ana Costa - Santos
Endereço para contato: Hospital Ana Costa – Santos - Rua Pedro Américo, no 60 – 10º andar – Divisão de Ensino – Santos – SP - 11075-095 - e-mail: joe3b@zipmail.com.br
Recebido em 10 de junho, 2004; aceito para publicação em 13 de agosto, 2004.

 

RESUMO

A doença de Alzheimer é a demência mais prevalente, isoladamente, em pacientes apresentando idade igual ou superior à 65 anos. Através de investigação diagnóstica neuropsicológica, laboratorial e neuroimagem, direciona-se o diagnóstico desta patologia ainda não curável. A introdução de drogas anti-colinesterásicas e, mais recentemente, anti-glutamatérgicas, auxilia no tratamento cognitivo, comportamental e no desempenho funcional global do paciente.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer, demência, anti-colinesterásicas, anti-glutamatégicas

 

ABSTRACT

Alzheimer´s disease is the most common dementia in 65 or older elderly patients. Neuropsicologic, laboratorial and neuroimaging diagnostic investigation shows the diagnostic path to this non-curable disease. The introduction of anti-cholinestherasic and more recently anti-glutamatic drugs treatment helps the patient cognitive, comportamental and global function hability.
Keywords: Alzheimer Disease, dementia , anti-cholinesterasic, anti-glutaminergic

 

HISTÓRICO

Nascido em 1864 na cidade alemã de Marktbreit, Alois Alzheimer estudou medicina em Berlim, foi nomeado em 1888 como médico residente no Sanatório Municipal para Dementes e Epilépticos, na cidade de Frankfurt.

Em 1901, iniciou acompanhamento da paciente Sra. August D., 56 anos, relatando que esta apresentava patologia neurológica, não reconhecida, que cursava com demência, destacando os sintomas de déficit de memória rápida e progressiva, alterações de comportamento e de incapacidade para as atividades rotineiras.

Relatou 5 anos após acompanhamento, na necrópsia da paciente, cérebro atrófico apresentando “focos miliares”, que seriam as placas senis, e, em cortes impregnados com prata de Bielschowsy, alterações neuronais que seriam os novelos neurofibrilares.

Em 1906, durante o 37° Congresso do Sudoeste da Alemanha de Psiquiatria, faz sua conferência sobre este caso, com o título “Sobre uma enfermidade específica do córtex cerebral”.

Dr. Emil Kraepelin, na edição de 1910 de seu “Manual de Psiquiatria”, descreveu os achados de Dr. Alzheimer, cunhando esta patologia com seu nome.

A medida que a identidade das alterações neuropatológicas da demência senil e da demência pré-senil do tipo Alzheimer foi estimada, o termo Doença de Alzheimer foi estendida para incluir tanto a forma pré-senil como a senil da doença. 1

 

EPIDEMIOLOGIA

A doença de Alzheimer (D.A.) é a causa mais comum de demência degenerativa, acometendo aproximadamente 15 milhões de pessoas no mundo. A incidência aumenta de aproximadamente 0,5%/ano, na população maior 65 anos, para 8%/ano na população maior de 85 anos de vida. Sua prevalência gira em torno de 5% na população com 65 anos de idade, e 47% na população com 85 anos de idade. 2

 

FISIOPATOLOGIA

Caracteriza D.A. a perda sináptica e neuronal cerebral associado ao acúmulo anormal da proteína tau fosforilada, compondo novelos neurofibrilares, gerando o acúmulo de elementos de degeneração neuronal e substância beta-amilóide, resultando na formação de placas cerebrais e atrofia cerebral com aumento de sulcos corticais e dilatação ventricular.

A degeneração neuronal no prosencefalo basal, córtex cerebral e outras áreas do cérebro, diminui a acetil-colina e a acetil transferase, causando alterações características da doença.

 

GENÉTICA NA DOENÇA DE ALZHEIMER

Estudos multicêntricos sobre a incidência dos padrões de transmissão familiar da D.A. demonstram o aumento de sua incidência comparados à população geral. As taxas de concordância entre gêmeos monozigóticos com DA são da ordem de 40 – 60%, sugerindo forte influência genética sobre a doença, porém não absoluta.

Quatro genes são ligados a expressão da DA, dentre eles o cromosso 21 carreia o gene que codifica o precursor do beta- amilóide, a proteína amilóide precursora.

O gene foi clonado em 1987 após a observação da grande prevalência de D.A., na população adulta com síndrome de Down, e achados histopatológicos similares à D.A. nas suas respectivas necrópsias. 1

A descoberta de mutações no gene da proteína amilóide precursora, em famílias com D.A. familiar com início precoce (30 - 65 anos), sugere que o excesso de produção beta-amilóide é associado a alguns casos de D.A..

 

Tabela 1: Genética na D.A. 1

                 Doença                                            Cromossomo

              D.A. Familiar                                           1, 14, 21

      Risco de D.A. Esporádica                                       19

 

As mutações encontradas no gene presenilina 1 (PS1), presente no cromossomo 14 de famílias caucasianas judias, hispânicas e japonesas e o gene presenilina 2 (PS2), presente no cromossomo 1 de famílias alemãs são associadas a D.A. familiar autossômica dominante de início precoce, apresentando prevalência de 2 % do total de casos de D.A.

O cromossomo 12 pode abrigar uma mutação causal relevante, a D.A. com início tardio, encontrando-se sob investigação.

A apoE, proteína plasmática transportadora de colesterol, codificada por um gene no cromossomo 19, sintetizada no fígado, atuando no reparo neuronal cerebral. Possui alta sensibilidade à demência sendo que o seu alelo E4 Homozigótico apresenta maior risco relativo (45 – 60 %) à D.A..

 

QUADRO CLÍNICO

Demência de Alzheimer de início pré-senil ou senil apresentam quadro clínico semelhantes, com a primeira usualmente iniciando na 5ª e 6ª décadas e a última no final da 7ª e 8ª décadas. 1

A perda de memória recente é o sintoma inicial mais presente e o prejuízo da memória remota com a evolução da doença. Com o avanço da doença surge a desintegração lenta da personalidade e do intelecto devido a prejuízo no discernimento e julgamento e perda do afeto. Há desenvolvimento de um defeito global que envolve todos os aspectos da função cortical superior.

Junto com a disfunção cognitiva, pode-se observar distúrbios específicos da fala (afasia), atividade motora (apraxia) e do reconhecimento de percepções (agnosia), associados à desorientação espacial.

Em alguns pacientes, a disfunção cognitiva é precedida por modificações em seu comportamento usual e em respostas emocionais.

A alteração afetiva pode ser dominada por irritabilidade, com períodos de raiva e violência e associada com alteração de humor (depressão, ansiedade ou exaltação).

Os hábitos deterioram-se e o paciente torna-se desleixado, sujo e eventualmente incontinente, culminando com a necessidade de cuidados totais de enfermagem nas fases mais tardias da doença. 8 (tabela 2)

 

DIAGNÓSTICO

É uma questão de julgamento clínico, obtido a partir de uma história cuidadosa e um exame criterioso do estado mental devendo-se excluir outras causas que levem à demência.

Critérios diagnósticos na D.A. foram criados em 1984 para uniformizar conceitos nas comunidades (Tabela 3) e questionários usados para auxílio diagnóstico clínico e supervisão da medição clínica de ensaios clínicos na D.A., como é o Mini-Exame do Estado Mental (tabela 4).

O Teste é dependente da aquisição cultural do paciente e é normal quando a pontuação for: 18 = analfabeto, 21 = 1-3 anos de estudo; 24 = 4-7 anos de estudo 26 = > 7 anos de estudo.

O exame de líquor para determinação de proteína amilóide e da proteína tau pode aumentar a probabilidade diagnóstica, porém não é suficientemente específico para valor no rastreamento ou detecção precoce da doença. A melhora deste exame associada a Ressonância Nuclear Magnética pode, no futuro, aumentar a sua especificidade.

A Tomografia Computadorizada também deve estar relacionada com o estado clínico e estado mental, pois não fornece indicações confiáveis de prejuízo intelectual.

O Eletroencefalograma é quase sempre patologicamente lento nesta demência, pouco colaborando com o arsenal diagnóstico.

A presença do alelo apoE4 torna muito provável que a demência seja produzida pela D.A.. Este teste não tem valor preditivo positivo para indivíduos assintomáticos.

Para exclusão de outras patologias orgânicas que levam à demência são recomendados os seguintes exames:

ROTINA: Hemograma Completo, VHS, Bioquímico, Uréia, Creatinina, Eletrólitos, Cálcio, Função Hepática, B12 sérico, Folato, Função Tireoidiana, Sorologia Sífilis, Rx Tórax, Tomografia Computadorizada sem contraste.

QUANDO INDICADO: Eletrocardiograma, Glicemia de jejum, Ultrassonografia Doppler de carótidas, Ecocardiograma, Eletroencefalograma, Ressonância Nuclear Magnética, Tomografia Computadorizada com emissão de photon, Exame Neuropsicológico, Líquor, Imunológico para vasculites, Triagem Fontes Cardíacas de Êmbolos, Lâmpada de Fenda, Triagem Genética e Metabólica Hereditária, Biópsia Cerebral. 9

 

TRATAMENTO

Drogas modificadoras na D.A.:

Os precursores da acetil-colina como lecitina e colina são ineficazes no D.A. pois não aumentam a atividade colinérgica central.

Os agonistas de receptores colinérgicos pós-sinapticos apresentam efeitos adversos inaceitáveis. Os resultados com os inibidores da colinesterase são promissores, pois aumentam a transmissão sináptica colinérgica pela inibição da acetil-colinesterase na fenda sináptica, resultando na diminuição da hidrólise da acetil-colina liberada pelos neurônios pré-sinápticos.

Podem ser Classificados em relação à:

Ação na atividade de inibição Anti-colinesterase:

• Inibidores Reversíveis: Ex.: Tacrine e Donepezil. Ligam-se a acetil-colinesterase inibindo a formação do complexo enzima-acetilcolina.

• Inibidores Pseudorreversíveis: Ex.: Rivastigmine. Ação direta na diminuição da colinesterase.

Ação na atividade de inibição Anti-colinesterase e Modulação de receptores nicotínicos: Ex.: Galantamina

Estimula liberação de acetilcolina, serotonina e noradrenalina. Efeito neuroprotetor.

Efeitos colaterais: gastrointestinais, alterações do sono.

Ação na seletividade anti-colinesterásica:

• Inibição da Acetil-Colinesterase e Butiril-Colinesterase: Ex.: Tacrine e Phisostigmine

• Inibição Acetil-Colinesterase: Ex.: Donepezil e Rivastigmine

Antagonista Moderada Afinidade Não Competitivo do Receptor
N-Metil-D-Aspartato

Memantine: Aprovado nos EUA para casos moderados e severos na Doença de Alzheimer. Diminuindo a atividade excitatória da L-glutamato na patogênese da d.a. sem interferir com a atividade fisiológica de aprendizagem e memória. 4,5

Recentemente, estudos com evidência metodológica mostraram a sua associação antecipada com os inibidores da acetil-colinesterase sem causar efeitos adversos intoleráveis e melhorando medidas de cognição, comportamento e atividade global geral. 10 (tabela 6)

Diminuição na Progressão da D.A. 2: Alfa-Tocoferol: (Vitamina E): Limita a formação de radicais livres, stress oxidativo e peroxidação lipídica e promove sobrevida à neurônios expostos a substância beta-amilóide.

Selegilina: É um inibidor da Monoamina oxidase com propriedades anti-oxidantes que aumentam as catecolaminas cerebrais.

Idebenona: Derivado da benzoquinona com propriedades anti-oxidantes usados na Doença de Alzheimer.

Propentofilina : Derivado da Xantina, estimula a síntese e liberação do fator de crescimento neuronal.

Ginkgo biloba: Derivado de uma árvore subtropical, possui propriedades anti-inflamatórias, neurotrópicas e antioxidantes.

Acetil-L-Carnitina: É o éster acetil da L-carnitina, carreador intracelular de grupos acetil através das membranas mitocôndriais que promovem liberação de acetil-colina, aumentam a atividade da colina acetiltransferase e possuem efeito anti-oxidante.

Intervenção Social:

Um intenso programa de educação familiar evidencia a diminuição do “fardo” dos cuidadores em familiares de paciente com demência.

1996 - Mittleman et al.: Em um estudo randomizado comparativo de 3.5 anos comparando o programa de educação familiar e serviços sociais avançados, evidenciou-se o atraso de 1 ano na transferência do paciente para uma instituição médica no primeiro grupo. Entretanto a necessidade de treinamento de pessoas e cuidadores previne esta opção mais onerosa. (tabela 7)

 

TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES COMPORTAMENTAIS NA D.A.

Depressão: Depressão maior atinge cerca de 5 – 8 % dos pacientes com D.A. e aproximadamente 25 % apresentam um estado depressivo no momento da perda de memória.

Os anti-depressivos apresentam similar eficácia e a sua escolha deve ser baseada nos efeitos adversos.

Algumas drogas antidepressivas tricíclicas como a Amitriptilina possuem atividade anti-colinérgica e causam confusão e hipotensão ortostática.

Os Inibidores de recaptação de serotonina são melhores tolerados mas causam insônia, anorexia e falha ejaculatória em até 5 % dos pacientes.

Psicose e Delírio: Aumentam com a progressão da doença e quando presentes são persistentes em até 20 % dos pacientes. Sintomas podem melhorar em até 20 % dos pacientes que fazem uso de neurolépticos, porém, há poucos trabalhos até o momento.

Agitação: Pode coexistir em até 20 % destes e tende a aumentar com o avanço da doença.

Muitas drogas foram estudadas em ensaios clínicos porém com resultados inconsistentes.

 

DROGAS COLINÉRGICAS E MANIFESTAÇÕES COMPORTAMENTAIS

Tacrine, metrifonato e agonistas colinérgicos afetam o comportamento dos pacientes com D.A. e seu uso tende a diminuir casos de delírio e alucinação comparados ao placebo.

Pelo fato de não ser enfocado primariamente os estudos na melhora das manifestações comportamentais, nenhuma das drogas pode ser prescrita ou recomendada para este fim.

 

DISTÚRBIOS DO SONO

Com a progressão da D.A., 10 % dos pacientes institucionalizados e 30 % pacientes ambulatoriais apresentam um declínio nas fases de movimento rápido dos olhos e não movimento dos olhos no sono e aumento na taxa de insônia. O distúrbio do sono é associado ao efeito “Sol Poente” – delirium que surge no final da tarde e noite e melhora ao amanhecer. O tratamento inclui orientações verbais quanto saúde do sono e uso de sedativos, neurolépticos que possuem uma grande quantidade de possíveis efeitos adversos.

 

PREVENÇÃO

A prevenção na Doença de Alzheimer é fundamental uma vez que a população idosa e o custo terapêutico aumenta gradativamente nas nossas comunidades.

A prevenção da Doença de Alzheimer requer o desenvolvimento de tratamentos seguros ou intervenções que possam ser realizadas em idosos com possíveis outras comorbidades.

Com base em linhas de investigação temos o uso de terapia reposição estrogênica, anti-inflamatórios não hormonais e vacinas que atuam na produção amilóide. 7

 

CONCLUSÃO

Os tratamentos atuais para a poulação portadora da Doença de Alzheimer focalizam os caminhos bioquímicos passíveis de modificação e associados à doença. Enfoques moleculares na modificação dos efeitos das mutações nos genes críticos necessitam ser descobertos. A terapêutica deve enfocar a prevenção primária porém isto apenas acontecerá quando existirem mais conhecimentos na fisiopatologia da doença.

 

REFERÊNCIAS

1. Nakawatase T, Cummings J. Doença de Alzheimer e Demências Correlatas. In Goldman L, Bennett J. Cecil Tratado de Medicina Interna 21ª ed.; Guanabara Koogan; Philadelphia U.S.A.; 2001 vol. 2; p2279:85.

2. Mazurek AA, De Deyn PP, Mayeux R, Sano. Treatment of Alzheimer’s Disease M. N Engl J Med 2000; 342:821-822.

3. Chapman R, Cherry D, Chow T, Chui H, Rosen C. Guidelines for Alzheimer Disease. California Workgroup on Guidelines for Alzheimer´s Disease Manegement Final Report. California Version 2002.

4. Tariot P, Falow M, Grossberg G, Graham S. Memantine Treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving Donepezil. JAMA 2004;3:317-24.

5. Marksteiner J, Schmidt R. Treatment strategies in Alzheimer´s disease with a focus on early pharmacological interventions. Drugs Aging, 2004; 21(7):415-26.

6. Caramelli P, Nitrini R. Como avaliar de forma breve e objetiva o estado mental de um paciente? Rev Ass Med Brasil 2000; 46(4):289-311.

7. Tariot P, Federoff H. Current treatment for Alzheimer disease and future Prospects. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003;17Suppl4:S105-113.

8. Kawas C. Early Alzheimer´s Disease. N Engl J Med 2003;349:1056-63.

9. Villareal D, Morris J. The diagnosis of Alzheimer´s disease. Alzheimer´s Disease Review 1998;3:142-52.

10. Hartman S., Mobius H. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int. Clin. Psychopharmacol. 2003,18:81-85.

 

Tabela 2 : Características clínicas progressivas comuns na D.A. : 8

Ilustração 1: Dr. alois Alzheimer. Alemanha 1901

 

Tabela 3 : Doença de Alzheimer : Critério Diagnóstico 6

Tabela 4 : Mini-exame do Estado Mental 3

Tabela 6 : Estudos Clínicos dos Inibidores da Colinesterase em Pacientes com D.A. 2

Tabela 7 : Drogas usadas para diminuir ou atrasar a progressão na D.A. 2

Tabela 8 : Drogas usadas no controle de Manifestações Comportamentais na D.A. 2

 

 

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