Doença de Wilson: diagnóstico e tratamento

 

Wilson’s Disease: diagnosis and treatment

 

 

Juliana Alves Teixeira (1)

 

(1) Acadêmica do 6º ano de medicina da Faculdade de Ciências Médicas do Centro Universitário Lusíada – UNILUS.

Local onde o trabalho foi realizado: Hospital Ana Costa
Endereço para contato: Av. Presidente Wilson, 40 apto 408B – Santos - SP - CEP: 11065-200 – Tel: 32894391 – e-mail: teixeirajulli@hotmail.com
Recebido em 16 de junho, 2004; aceito para publicação em 27 de julho, 2004.

 

 

Resumo

A Doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) é uma condição sistêmica decorrente de erro inato do metabolismo de cobre, com importantes manifestações neurológicas e/ou hepáticas. É um distúrbio autossomo recessivo que normalmente acontece entre a primeira e terceira década. O defeito genético, localiza-se no cromossomo 13. Estas alterações requerem identificação diagnóstica adequada e intervenções terapêuticas eficazes.
Palavras-chave: Doença de Wilson, diagnóstico e tratamento

 

Abstract

Wilson´s disease (hepatolenticular degeneration) consists in a inborn error of copper metabolism with marked neurological and/or hepatic manifestation. It is a autosomal recessive disturb that usually occurs between the first and third decades of life. The genetic defect is localized in chromossome 13. These alterations request appropriate diagnostic identification and effective therapeutic intervention.

Keywords: Disease of Wilson, diagnosis and treatment

 

INTRODUÇÃO

A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) é um distúrbio raro e potencialmente fatal caracterizado por ser autossomo recessivo, esta relacionada ao metabolismo do cobre, com deficiente excreção biliar e conseqüente depósito do metal no fígado, córnea, rins e cérebro. Pela ausência ou deficiência de uma ATPase transportadora de cobre, codificada no cromossomo 13, a capacidade hepática de excreção do metal na bile torna-se defeituosa 6. Já foram identificadas mais de 190 diferentes tipos de mutação 2.

São diversas as manifestações clinicas na doença de Wilson:

1. Hepático: pode ocasionar cirrose, ascite, ectericia, hipertensão portal, hepatite crônica, esteatose, colestase 1, 4

2. Neurológico: ataxia, tremores, diafagia, disartria, distônia, rigidez, prejuiso na cordenaçao motora fina, anormalidade de marcha e postura 1, 4, 6

3. Hematológico: anemia hemolítica, coagulopatia, trombocitopenia 4

4. Ocular: anéis de Keyser-fleischer, cataratas em girassol 4

5. Renal: diminuição da filtração glomerular, acidose tubular, nefroliatiase 3,4

6. Psiquiátrico: demência, depressão, esquizofrenia, irritabilidade, agressividade 3,4

7. Digestiva: pancreatite, colelitiase 3.

8. Além de cardiopatias, hipoparatiroidismo, rabdomiose 3,4

O diagnóstico da doença é feito principalmente pelo nível de cobre na urina de 24 horas (maior que 100 microgramas/24hs), cobre no sangue, contagem de ceruloplasmina no sangue, verificação da existência do anel de Kaiser-Fleischer nos olhos (não é especifico)3. Se necessário é indicado a biopsia do fígado. Freqüentemente anormalidades no cérebro podem ser diagnosticadas pelo exame de ressonância magnética. Outros exames que podem ser úteis são a TC e o EEG 1. Os testes podem diagnosticar a doença tanto em pacientes com sintomas quanto naqueles ainda assintomáticos. É muito importante fazer o diagnóstico o mais cedo possível. O tratamento visa remover o excesso de cobre acumulado e prevenir um novo acumulo. Deve ser mantido para o resto da vida e iniciada logo que diagnosticada a doença.

 

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da doença de Wilson envolve a tríade clássico de achados clínicos, bioquímicos e molecular 1. Clinicamente, a doença de Wilson tem que ser a primeira suspeita em crianças e adultos jovens com hepatopatia crônica ou qualquer hepatite incomum, devendo ser incluída no diagnóstico diferencial de adolescentes e adultos com manifestações neurológicas características 1. O valor de cada prova diagnóstica varia de acordo com o estagio da doença 3. (tabela I)

Para os estádio iniciais da doença os melhores exames são:

1. Nível plasmático de Ceruloplasmina: Apenas ceruloplasmina serico baixo não é diagnóstico, podendo ser encontrados em outras condições, como hipocerulplasminemia hereditária, insuficiência hepática fulminante, síndrome de má absorção intestinal, nefrose ou desnutrição 5. Em 5 a 15% dos pacientes estes valores são normais ou um pouco baixos 3. Em aproximadamente 40% doa pacientes com afecções hepáticas possuem valores normais de ceruloplasmina 3. Cerca de 10 a 20% dos pacientes heterozigotos possuem níveis baixos de ceruloplasmina e nunca desenvolvem a doença 3. A determinação plasmática da ceruloplasmina é o melhor screening para o diagnóstico 5,7.

2. Excreção urinaria de cobre em 24horas: Esta aumentado na Doença de Wilson (> que 100mm/24 h). Em alguns pacientes assintomáticos pode apresentar–se aumentado devido a coleta inadequada 3. Outras hepatopatias podem liberar cobre ocasionando também resultados com valores altos 3.

3. Cobre sérico: Não ligados a ceruloplasmina representa 10% do cobre sérico total, estando consistentemente elevado nesses pacientes e em doenças hepáticas colestáticas. A excreção de cobre aumenta nestas condições e em outras doenças hepatobiliares. É útil no acompanhamento da resposta à terapia quelante 4.

4. Cobre hepático: Se eleva, podendo ocorrer o mesmo em uma variedade de desordens colestáticas, incluindo pacientes assintomáticos, encontra-se maior que 250mg/g. Alguns heterozigotos apresentam um aumento também na taxa de cobre hepático 3.

5. Exame com lâmpada de fenda por um oftalmologista: Os anéis de Kaiser-Fleischer nos olhos não são específicos, podendo aparecer em pacientes sem a patologia e não aparecer em pacientes com a doença de Wilson 1.

Na maioria dos pacientes o anel de K-F e de hipoceruloplasmina confirma o diagnostico 7.

Em estágios mais avançados:

1. Estudo genético

2. Biopsia hepática

3. Isótopos de cobre (Cobre radiomarcado): Em pacientes com suspeita da doença e com o valor de cobre hepático normal recomenda-se a demonstração de cobre radiativo pela ceruloplasmina após administração oral4. É determinado por intermédio dos isótopos radioativo. Em indivíduos normais tem-se uma elevação inicial de cobre logo após a administração que decresce a medida que o cobre é absorvido pelo fígado, apresentando uma segunda elevação quando o cobre é incorporado a ceruloplasmina liberada na circulação. Em pacientes com a enfermidade não apresenta esta segunda elevação 3.

4. Determinação de mutações

 

TRATAMENTO

Os pacientes heterozigotos não precisam de tratamento e nos portadores da Doença de Wilson a finalidade é o tratamento dos sintomas e prevenis a progressão da doença 3. Deve-se iniciar o tratamento imediatamente após o diagnóstico.

• MEDIDAS ALIMENTARES: deve-se evitar alimentos ricos em cobre, como vísceras de animais, mariscos, frutos secos, chocolate, gelatinas, produtos de soja 3. Obeservar a água para ver se ela tem excesso de cobre e substituir-la por outra 3, porem esta medida alimentar não é suficiente.

• D-PENICILAMINA: É considerado como padrão ouro4. Este quebra o cobre para excreção urinaria 1,3. Nos adultos a dose é de 1g/dia em duas a quatro doses longe das refeições (30 minutos antes ou 2 horas depois) 3, embora se possa administrar uma dose de ate 3g ao dia 1. As crianças recebem 0,5 a 1g/dia. A dose é titulada a cada um ou dois meses de modo que as perdas urinarias de cobre são de 2mg/dia no primeiro ou segundo ano de terapia, e de 1 mg/dia posteriormente 1. Este tratamento precisa de varias semanas para se observar alivio dos sintomas neurológicos e meses para melhorar a função hepática. Sua administração pode ocasionar efeitos colaterais que desaparecem com a interrupção da terapia e poderão não reaparecer com a reinstituição do tratamento, se forem administrados 20-30mg de predinisona, antes de iniciar novamente a D-penicilinamina 3. A ocorrência de anemia aplástica impede o uso futuro do fármaco, e a elastose perfurante pode ser irreversível. Deve ser feito a cada 3 meses exame de urina e de sangue para avaliar a toxidade e eficácia 3. Em gestantes não há comprovação de que ocorra alguma má formação do feto 1,3.

• TRIENTINA (dicloridrato de trietilenotetramina): Sua dose é de 1 a 2g/d dividido em três doses4. Não possui efeitos colaterais graves 1. Muito mais caro que o anterior, aumenta a excreção urinária de cobre e interfere na absorção intestinal. É o fármaco mais seguro para iniciar o tratamento em pacientes assintomaticos 3,4. Constitui uma alternativa em casos de intolerância ao D-penicilamina 3,4.

• TETRATIOMOLIBDATO: É um quelante extremamente potente do cobre, apropriado à redução aguda do cobre em pacientes neurologicamente acometidos ou nos casos em que é necessário uma rápida perda de cobre 1,3. Limita a absorção de cobre por formar complexos com a albumina na luz intestinal, este complexo não consegue ser absorvido pela luz intestinal, também reduz disponibilidade de cobre para a captação celular 3. São administrados 6 doses diárias de 20mg 3. Único efeito colateral descrito é a depressão medular 3.

• ACETATO DE ZINCO ORAL: Dose de 100 a 150mg/dia em três a quatro doses, em horários afastados das refeições 1,4

• Este induz à síntese da proteína de ligação de cobre, metalotioneína, pelas células GI, e a descamação subseqüente das células da mucosa elimina o cobre do organismo. O acetato de zinco tem baixa toxidade porem é um pouco lento na eliminação do cobre 1. Também é indicado para pacientes assintomáticos 3.

• L-DOPA: Proporcionar melhora dos sintomas neurológicos 1.

• TRANSPLANTE DE FIGADO ORTOTÓPICO: Este é o tratamento indicado para a hepatopatia irreversível. Potencialmente curativo, causa diminuição dos valores de cobre sérico, normalizando as concentrações de ceruloplasmina 3. A taxa de sobrevida pra o procedimento aproxima-se de 70% 1,3. Não há publicado que exista recidiva da lesão hepática relacionada com o cobre em pacientes transplantado portadores da Doença de Wilson 3.

Em pacientes com Doença de Wilson podem apresentar amenorréia primaria ou secundária devido a disfunção ovariana, alem de terem predisposição a abortos espontâneos pelo excesso de cobre depositado no útero proveniente do plasma 3.

 

CONCLUSÃO

A Doença de Wilson é uma patologia progressiva e que pode ser fatal, seu diagnóstico deve ser feito o mais rápido possível e o tratamento introduzido imediatamente. Acomete vários órgãos e pode ser portanto confundido com diversas outras patologias. Sempre se deve pensar nesta doença quando houver hepatopatia crônica ou qualquer hepatite incomum, devendo ser incluída no diagnóstico diferencial de adolescentes e adultos com manifestações neurológicas características. O diagnostico inicial é feito principalmente pelo nível plasmático de Ceruloplasmina, excreção urinaria de cobre em 24horas, cobre sérico, cobre intrahepático e exame com lâmpada de fenda. Porem pode ser também utilizados nos casos mais tardios os exames de estudo genéticos, biopsia hepática, isótopos de cobre (Cobre radiomarcado), determinação de mutações alem da TC, RNM e EEG (menos específicos). O tratamento ouro é feito pela D-penicilamina, mas não se deve esquecer das medidas alimentares, trientina, tetratiomolibdato, acetato de zinco oral, L-dopa e transplante hepático ortotópico.

 

REFERÊNCIAS

1. Gahl WA, Doença de Wilson. In: Bennetti G. Tratado de Medicina Interna. 21nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. p.1256-58.

2. Tierney LMJ, McPhee SJ, Papadakis MA. Wilson´s Disease. In: Tierney LMJ, McPhee SJ, Papadakis MA. San Francisco: McGraw-Hill; 2002. p.699-700.

3. Aguilar FP, Enfermedad de Wilson: consideraciones fisiopatológicas, clínicas y terapêuticas, Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):42-51.

4. Youssef ME. Wilson Disease, Mayo Clin Proc 2003;78:1126-1136.

5. Peres LAB, Fornaciari IB. Doença de Wilson: relato de caso, Jornal Brasileiro de Nefrologia 2002;24(1):60-63.

6. Rodriguez ACT, Dalgalarrondo P. Alterações Neuropsiquiátricas na Doença de Wilson e uso de Eletroconvulsoterapia, Jornal Oficial da Academia Brasileira de Neurologia. 2003;61(3-B):876-80.

7. Yarze JC. Martins P, Munoz SJ, Friedman LS. Wílson´s disease: current status. 1992;92:643-54.

 

TABELA I: Parâmetros bioquímico normais e na Doença de Wilson

 

 

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