ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento da dor nos pacientes com neuropatia diabética periférica
Treatment of pain in the patients with diabetic peripheral neuropathy

Antonio Baccaro(1)

(1) Residente de Clínica Médica do Hospital Ana Costa
Instituição: Serviço de Clínica Médica do Hospital Ana Costa, Santos/SP.
Correspondência: Hospital Ana Costa Divisão de Ensino, Rua Pedro Américo, 60 10º andar, CEP 11075-905, Santos/SP.
E-mail: antonio.baccaro@bol.com.br
Recebido em 19 de dezembro de 2006; aceito para publicação em 27 de dezembro de 2006.

 

RESUMO

A neuropatia diabética periférica é um problema freqüente na prática médica, com grande número de pacientes com queixa de dor. Apesar disso, existem poucos consensos sobre a fisiopatologia, melhores instrumentos diagnósticos e escolha no tratamento primário. Esse artigo de revisão tem o intuito de mostrar as alternativas para a escolha do tratamento medicamentoso baseado nas evidências de estudos de triagens clínicas, levando em consideração os efeitos adversos, fatores individuais de cada paciente como comorbidade e os custos.

Descritores: dor; neuropatia diabética periférica.

 

ABSTRACT

The diabetic peripheral neuropathy is a frequent problem in the medical practice with a large number of patients with complain of pain. However, there is a lack of consensus regrading the pathophysiology, best diagnostic tools, and primary treatment choices. This article review has the aim of showing the alternatives of choosing the treatment with drugs based on evidence study of clinical trials, and to consider the adverse effects, individual patient factors such as comorbidity and costs.

Keywords: pain; diabetic peripheral neuropathy.

 

INTRODUÇÃO
O tratamento da dor nos pacientes com neuropatia diabética periférica (DPNP) é um processo dinâmico que inclui discussões e negociações entre o paciente e o médico sobre o objetivo da terapêutica. O ponto-chave dessa negociação é a explicação para o paciente que, apesar dos grandes avanços conseguidos no tratamento, o alívio total da dor dificilmente será alcançado. O paciente deve ser orientado a entender que a falha na conquista do alívio total da dor não é necessariamente um reflexo de falta de compromisso da parte médica(1).
Durante o tratamento, é importante que o paciente aprenda um pouco sobre os mecanismos da dor neuropática e o que é conhecido e desconhecido sobre o tratamento. Os pacientes que conversam com seus médicos sobre sua dor e que recebem deles a devida atenção geralmente são mais satisfeito com o tratamento.
O plano de tratamento deve ser baseado em evidências clínicas da eficácia da droga escolhida, nos fatores individuais de cada paciente, como comorbidade ou doenças orgânicas e na avaliação dos prováveis benefícios do tratamento e também dos efeitos adversos associados(2,3).

Terapia farmacológica
Antes de começar a discussão sobre as possíveis medicações usadas no controle da DPNP, é importante frisar que, recentemente, um grande estudo concluiu que mais de um quarto dos pacientes não está recebendo tratamento correto, com 39,7% sendo tratados com antiinflamatórios não-hormonais, que não têm nenhum efeito na dor neuropática e 21,1% com benzodiazepínicos, que possuem pouco ou nenhuma evidência de eficácia para DPNP(4).
As classes de drogas com as melhores evidências de eficácia no tratamento da DPNP e /ou outros estados de dores neuropáticas, segundo recentes estudos randomizados com triagens clínicas comparados com placebo, são os antidepressivos, anticonvulsivantes e opióides(5,6).

Tratamento farmacológico da dor na neuropatia diabética periférica por classe de droga (tabela 1)

Antidepressivos
Inibidor de recaptação de serotonina e epinefrina altamente específico (SNRI):
Duloxetine. Duloxetina foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration) na dose total de 60mg/dia e 120mg/dia, com a dose recomendada sendo de 60mg/dia(5). Dois importantes estudos randomizados com duplo-cego mostraram que, nessa dosagem, houve redução de 50% ou mais da dor. Os efeitos adversos mais comuns na dosagem de 60mg/dia foram sonolência e constipação; e, na dosagem de 120mg/dia, foram náusea, sonolência, vertigem, constipação, boca seca, transpiração, aumento do apetite, anorexia e fraqueza(7).
Duloxetina mostrou-se seguro para pacientes idosos (maiores 65 anos) e com comorbidade, como hipertensão, DRGE, disfunção erétil e hiperlipidemia ou hipercolesterolemia. Duloxetina é contra-indicado para pacientes com descontrole de glaucoma de ângulo estreito e para pacientes tratados com inibidores da monoaminooxidase (iMAO). As vantagens da droga incluem tomada em dose única e efeito antidepressivo para pacientes com depressão. As desvantagens são os efeitos adversos e a contra-indicação nos pacientes em tratamento com iMAO(7,8).
Venlafaxine: Venlafaxine de liberação prolongada foi avaliada em um estudo duplo-cego randomizado que evidenciou que, na dosagem de 150 a 225mg/dia, houve grande redução da dor comparado com o grupo-placebo ou com dosagens menores, menos de 10% dos pacientes descontinuaram o tratamento durante o estudo devido os efeitos adversos. Os principais efeitos adversos nessas dosagens foram náusea (>10%) e sonolência (>10%), dispepsia, insônia e fraqueza (>10%) e impotência (5%)9. Outro importante estudo randomizado duplo-cego comparou Venlafaxine na dose de 225mg/dia com Imipramina 150mg/dia. Os resultados demonstraram diminuição da DPNP em comparação com o grupo placebo, porém, não houve diferença significativa entre as duas drogas no alívio da dor. Em termos de tolerância ou efeitos adversos, não houve diferenças significativas entre Venlafaxine, Imipramina ou placebo(10). Venlafaxine e venlafaxine de ação prolongada mostraram ser efetivas no alívio da DPNP, com mínimos efeitos adversos. A formulação com ação prolongada tem a vantagem por ser administrada em dose única(10).

Antidepressivos Tricíclicos (TCA).
Os efeitos analgésicos são independentes dos efeitos antidepressivos e, assim como os SNRIs, ocorre também a inibição de recaptação da serotonina e norepinefrina(11). O FDA aprovou o uso dessa classe de drogas para o tratamento da DPNP em 1996. A Amitriptilina é o melhor TCAs estudado para DPNP. Outras medicações dessa classe incluem Imipramina, Clomipramina, Desipramina e Nortriptilina(12). Em um estudo randomizado, a Amitriptilina na dosagem de 150mg/dia apresentou grande alívio em comparação com o grupo-placebo. Desipramina também apresentou moderado alívio da dor na dosagem de 201mg/dia, em comparação com placebo em um pequeno estudo cruzado(12). Outro estudo cruzado comparou Desipramina com Amitriptilina para tratamento de DPNP. Foi constatado moderado a grande alívio da dor em 74% dos pacientes tratados com Amitriptilina na dose de 105mg/dia e o mesmo efeito foi conseguido em 61% dos pacientes tratados com Desipramina na dose de 111mg/dia. A diferença entre os dois tratamentos não teve significância e Desipramina foi melhor tolerado(13). Os efeitos adversos dos TCAs incluem boca seca, vertigem, visão dupla, arritmia cardíaca e retenção urinária. A Amitriptilina é contra-indicada em pacientes idosos e muitos pacientes com doenças cardiovasculares porque evidenciou-se um prolongamento do intervalo QT. As vantagens dos TCA são o baixo custo e a eficácia das drogas. A desipramina apresentou o menor risco de efeitos colaterais. As desvantagens são os efeitos adversos que podem afetar pacientes em doses mais altas e o aumento do risco de morte cardíaca súbito(11,12).

Anticonvulsivantes

O alfa2 gama receptor.
Pregabalin: Pregabalin foi analizado em um grande estudo randomizado duplo-cego com placebo controlado. Foi aprovado para uso na Europa, tendo recebido aprovação do FDA para tratamento de DPNP e neralgia pós-herpéticas. Pregabalin apresentou grande alívio da dor na dosagem de 600mg/dia. O efeito adverso mais comum foi vertigem, mas foram observados também sonolência, infecção e edema periférico. A vantagem da Pregabalin é que não foram constatadas interações com outras drogas. A desvantagem é a necessidade de três doses diárias(14,15).
Gabapentina: Gabapentina foi aprovado pelo FDA para tratamento da neralgia pós-herpética e convulsão parcial, mas não especificamente para DPNP(16). Pacientes com um a cinco anos de história de dor por neuropatia diabética foram randomizados em um estudo para tratamento com Gabapentina ou placebo. Foi estipulado a dosagem de 300mg, 3 vezes ao dia e aumentada a dose durante um período de 4 semanas em 300mg (de 900 para um maxímo de 3600mg/dia). Foi constatada grande diminuição da dor em comparação com o placebo(17). Gabapentina foi bem tolerado pelos pacientes, tendo 83% deles completado o tratamento. Os principais efeitos colaterais foram vertigem e sonolência.
Gabapentina foi comparada com Amitriptilina para tratamento de DPNP em um estudo cruzado(18). Uma dosagem de 1565mg/dia foi equivalente a uma dosagem de 59mg/dia de Amitriptilina para alívio de moderado a grande na intensidade da dor. Os efeitos adversos comuns para ambos os tratamentos foram sedação, boca seca, vertigem, hipotensão postural, ganho de peso, ataxia e letargia. Com exceção do ganho de peso com Amitriptilina, não houve grandes diferenças significativas entre os dois grupos. Nesses estudos, Gabapentina foi bem tolerado e efetivo, mas não apresentou vantagem adicional em relação a Amitriptilina. Esses estudos sugerem que Gabapentina é, provavelmente, um tratamento efetivo para DPNP. Mais estudos específicos em pacientes com DPNP ajudariam na conclusão dos estudos atuais.

Opióides

Oxycodone CR. Oxycodone de ação prolongada foi analizado em um grande estudo randomizado para alívio da dor em pacintes com DPNP. Foi constatado que, na dosagem de 37mg/dia, houve redução significativa da intensidade da dor quando comparado com o grupo placebo. Os efeitos adversos principais foram constipação (42%), sonolência (40%), náusea (36%), vertigem (32%), prurido (24%), vômito (21%) e boca seca (16%). Esse estudo mostrou que a efetividade na redução de DPNP ocorre a custa de altas taxas de efeitos adversos. Esses devem ser ponderados quando prescrito e os pacientes advertidos do uso abusivo e também dos prós e contras do uso de analgésicos opióides(19,20).
Tramadol. Tramadol é um analgésico de ação central com propriedades únicas, com uma fraca inibição na recaptação da serotonina e norepinefrina e baixa afinidade para ligação com receptores opióides. Em um estudo randomizado duplo-cego com placebo controlado, foi constatado que Tramadol pode ser efetivo no alívio da dor dos pacientes com DPNP, sendo um valioso medicamento de segunda linha para o tratamento. As desvantagens são as altas incidências de efeitos adversos incluindo convulsão, náusea, constipação, cefaléia, a necessidade da administração da droga em 4 doses por dia e a preocupação sobre dependência ou uso abusivo desta medicação com outras drogas opióides(21).

Agentes Tópicos

Capsaicin. Capsaicin tem como princípio ativo componentes da pimenta malagueta, com estimulação seletiva da desmielização da fibra C aferente do neurônio, causando a liberação da substância P e completa ou quase completa denervação da epiderme. Aplicações prolongadas da droga causam depleção dos estoques da substância P e, possivelmente, de outros neurotransmissores das terminações nervosas sensitivas. Essa redução ou abolição da transmissão de estímulos dolorosos impede a propagação do impulso nervoso da periferia da fibra para SNC. Em estudos clínicos de pacientes com DPNP, terapias com Capsaicin apresentaram melhor alívio do que a comparação com veículo inativo e não foi relatado efeito adverso sistêmico grave. Esse estudo constatou que Capsaicin creme é seguro e eficaz em tratamento DPNP(22).
Lidocaína. Lidocaína a 5% na forma adesiva é comumente usado nos cuidados primários de condições dolorosas. Em um estudo randomizado com placebo controlado, constatou-se que apresenta benefício no tratamento de pacientes com dor neuropática e não houve diferença em efeitos adversos entre a Lidocaína e o grupo placebo e o efeito colateral mais comum relatado foi rash e prurido(23).

Outros agentes com evidência limitada em neuropatia diabética periférica
Vários outros agentes têm demonstrado eficácia em outras formas de dor neuropática ou por meio de estudos menos bem controlados. O principal medicamento é o anticonvulsivante Topiramato, que apresentou grande positividade em triagens de DPNP, mas devem-se pesar essas evidências, pois três pequenos estudos de triagem publicado recentemente não constataram benefícios(24). Outras medicações são Bupropion, Citalo-pram, Methadone, Paroxitina(2,3).
Algumas dessas medicações podem ter valor como terapia adjunta em casos individualizados. Deve-se, porém, discutir a abordagem com os pacientes, levando-se em consideração os custos, riscos e evidências. Algumas terapias têm pouco ou nenhum risco, mas também sem evidências de eficácia, enquanto outras têm alto custo, risco e sem evidências.
Acupuntura é outra forma de abordagem que apresentou benefício no alívio da dor e/ou redução da dose de medicamentos para dor em pacientes com DPNP(7).

DISCUSSÃO
A escolha da medicação a ser usada no tratamento da dor nos pacientes com neuropatia diabética periférica está baseada nas diretrizes de tratamento atuais que classificam as medicações usadas em agentes de primeira linha ou de segunda linha, baseando-se no nível de evidências dos estudos realizados. Foram considerados como drogas de primeira linha a Duloxetina, Oxycodone CR, Pregabalin e Antidepressivos Tríciclicos, pois esse grupo de drogas apresentou bons resultados em dois ou mais estudos clínicos randomizados. Drogas de segunda linha (bons resultados em pelo menos um estudo clínico randomizado) são: Carbamazepina, Gabapentim, Lamotrigine, Tramadol, Venlafaxine. Dos agentes tópicos, foram considerados a Capsaicin e Lidocaína(2,3,7).
Uma vez iniciado o tratamento, deve ser perguntado ao paciente, em cada consulta, o grau de alívio da dor e qual a intensidade que essa se encontra. Devem ser perguntadas questões específicas sobre o peso que a dor acarreta nas funções psicossociais do paciente e também sobre os efeitos adversos das medicações usadas e, sempre que possível, deixar o paciente descrevê-las com as próprias palavras. Finalmente, deve-se perguntar se os pacientes estão satisfeitos com os efeitos do tratamento.
Se eles não estão, deve ser oferecida a opção de terapia combinada com mais de uma medicação, com a explicação que eles poderão obter mais alívio com o custo de possíveis efeitos adversos. É aconselhável que sejam usadas escalas para quantificar a intensidade da dor em um determinado intervalo de tempo de aproximadamente três semanas, se nenhuma melhora for observada. Modificações da terapêutica podem ser feitas de acordo com cada situação. Recomenda-se a substituição da drogas de primeira linha por outra com mecanismo de ação diferentes; ou a substituição por drogas de segunda linha ou ainda terapia combinada com drogas de primeira e segunda linha de forma racional levando em consideração os mecanismos de ação, evitar a potencialização de efeitos adversos e considerar a possibilidade de sinergismo(7). Muitas teorias existem para a patogênese da neuropatia diabética periférica, mas nenhuma deixa completamente esclarecida o porquê alguns pacientes desenvolvem dor crônica apesar da terapia. É evidente que o mau controle da glicemia contribui para a progressão do agravamento ao longo do tempo das complicações do diabetes mellitus, incluindo a neuropatia diabética periférica e conseqüentemente DPNP. Algumas evidências sugerem que a intensidade da dor está relacionada aos níveis de glicemia, mas não há provas atuais de que o controle rigoroso dos níveis de glicemia previnem ou resolvem DPNP. Mesmo assim, esse controle rigoroso deve ser praticado e encorajado.
Com relação à grande quantidade de medicações para DPNP, a realidade é que poucos pacientes conseguirão alívio total da dor, mesmo que sejam realizadas terapias combinadas. Finalmente, pacientes com DPNP podem beneficiar-se com terapias multidisciplinares, com incorporação de terapias psicossociais (terapia cognitivas e comportamental), biofeedback, exercícios físicos e outras modalidades.

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