(1) Aluno(a) do curso de medicina da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ.
(2) Professora da disciplina de microbiologia da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte
Instituição: Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte.
Correspondência: Luciana Barreto Silveira de Souza, Rua Tenente Raimundo Rocha, s/n, CEP 63180-000, Juazeiro do Norte/CE. E-mail: lucianabssouza@hotmail.com
Recebido em 20 de novembro de 2006; aceito para publicação em 18 de janeiro de 2007.

RESUMO

A parvovirose é uma doença que acomete principalmente cães. Por volta de 1975, descobriu-se uma forma viral (B19) que infecta a espécie humana, causando inúmeras complicações clínicas representadas, principalmente, por eritema infeccioso, eritroblastose fetal, anemia persistente nos imunodeprimidos, crise aplástica transitória, dentre outras. A célula progenitora eritrocitária humana tem sido o único abrigo natural conhecido até a atualidade para o parvovírus B19. Tem-se, no presente trabalho, o objetivo de apresentar uma revisão bibliográfica da literatura médica disponível, reunindo informações sobre a referida patologia e relatando as conseqüências clínicas, sua incidência, bem como os tratamentos disponíveis.

Descritores: Parvovirose humana; B19; eritema infeccioso.

ABSTRACT

The Parvovirusis is a disease that attacks mainly dogs. However, a viral form (B19) that infects the human species was discribed in 1975, presenting clinical manifestations, such as infectious eritem, fetal eritroblastosis, persistent anemia in immunosupressed patients, transitory aplastic crisis, and others. The human eritrocytic progenitor cell was the unique natural shelter to the Parvovirus B19known until those days. The objective is to show the bibliographical revision of the available medical literature, gathering information on that disease regarding the clinical consequences, the incidence, as well as the available treatments.

Key words: human Parvovirose; B19; infectious eritem.

INTRODUÇÃO

O parvovírus B19 foi descoberto em meados dos anos 70, na Inglaterra(1,2). É um vírus de hélice simples de DNA de filamento único icosaédrico e sem envoltório, com capsídeo externo consistido de duas proteínas estruturais(3).
De todos os membros da família Parvoviridae, o Parvovírus B19 é o único que apresenta correlação patogênica com doença em humanos. A infecção assintomática é observada em 10 a 50% das crianças e adultos(4). Nas infecções aparentes e de acordo com o hospedeiro, destacam-se os quadros clínicos mais freqüentes: eritema infeccioso, artropatia(5), hidropsis fetalis e abortamento espontâneo, crise aplástica temporária, infecções persistentes ou recorrentes associadas a anemias graves(3,6). Mais recentemente, tem sido estudado o papel do parvovírus B19 na gênese de várias enfermidades reumáticas, como a artrite reumatóide (do adulto e do jovem), o lúpus eritematoso sistêmico, algumas vasculites e fibromialgia(7).
O parvovírus B19 foi descoberto acidentalmente por Cossart et al., em 1975, ao pesquisarem um antígeno de superfície da hepatite B em doadores de sangue assintomáticos, recebendo a denominação B19, devido ao número da bolsa de sangue em que foi detectado8. Até a década de 80, o parvovírus B19 era considerado “um vírus a procura de uma doença”. Foi a partir da detecção do B19 em pacientes com crise aplástica transitória e, logo a seguir, sua implicação com o agente etiológico do eritema infeccioso, que se pode dimensionar o verdadeiro potencial patogênico do vírus(6).

PATOGENIA
O parvovírus B19 apresenta um tropismo para as células progenitoras de eritróides e outras células do sistema hematológico, como neutrófilos e plaquetas, podem ser igualmente afetadas. Seu desaparecimento correlaciona-se com o desenvolvimento de anticorpo IgM anti-B19, que permanece indetectável durante alguns meses. Em hospedeiros imunocompetentes, está implicado como o agente causador do eritema infeccioso, a quinta doença da infância e ao desenvolvimento de uma artropatia, mais freqüentemente observada em adultos, de evolução variável com artralgias e artrite franca, que pode mimetizar um quadro de artrite reumatóide(9).
Os anticorpos IgG desenvolvem-se em alguns dias e persistem indefinidamente. Ocorrem sintomas sistêmicos inespecíficos de dois ou três dias de duração no início da fase virêmica; esses sintomas incluem cefaléias, mal estar, mialgia, febre, calafrios e prurido(7), sendo acompanhados de reticulopenia e excreção do vírus pelo trato respiratório(3).
Embora pouco se conheça sobre a resposta imunológica protetora contra B19V em humanos, o anticorpo antivirótico específico é considerado o mecanismo principal de proteção. Isso está baseado na evidência circunstancial de que a terapia de imunoglobulina de alta dose, às vezes, é benéfica para pacientes infectados. Esse tratamento não tem êxito em todos os casos e nenhum dado está disponível sobre o atual nível protetor da imunoglobulina de B19V G (IgG), embora níveis maiores que 6 UI possam ser protetores. Para isso, foi mostrado previamente que uma mudança tempo-dependente da resposta do anticorpo acontece contra proteínas viróticas que constituem o capsídio por um mecanismo desconhecido. É caracterizado por uma perda de especificidade de anticorpo contra epítopos viróticos lineares de VP1 (proteína viral 1 do capsídio) e VP2 (proteína viral 2 do capsídio) e também por uma interrupção de subdivisão de classe de anticorpo proposto de IgG3 para IgG4. Foi especulado que essa interrupção é causada por uma alteração subjacente no tipo de resposta T-celular CD4+; porém, houve um exame muito pequeno dessa resposta em humanos. É aceito que, na resposta ao antígeno, células T helper (Th) secretem citocinas, as quais estão envolvidas em funções reguladoras ou podem mediar uma atividade direta contra a invasão do vírus. O paradigma atual é que as células Th podem ser subdivididas em pelo menos três populações, de acordo com o padrão de citocinas secretado na ativação. Celúlas Th1 secretam interleucina 2 (IL-2), interferon gama (IFN-γ) e fator-β de necrose tumoral, celúlas Th2 secretam IL-4 e IL-5 e o subconjunto regulador recentemente descrito (Tr1) produz IL-10. O subconjunto da classificação da célula Th também correlata com uma dicotomia funcional. Células Th1 mediam os principais efeitos de reações pró-inflamatórias, hipersensibilidade tipo atrasada e imunidade celular mediada contra patógenos intracelulares. A citocina principal de Th1, IFN-γ, aumenta a diferenciação de linfócitos T CD8+ linfócitos em leucócitos T citotóxicos ativados, ativa macrófagos a fagocitose e destrói patógenos microbianos e tem um efeito antivirótico direto. A natureza precisa do efeito protetor humoral e respostas celular-mediadas para B19V são de compreensão desconhecida, sendo fundamental o seu conhecimento para o desenvolvimento de uma vacina protetora e também influenciará a escolha de um veículo de entrega de vacina(8).
A infecção crônica em hospedeiros imunocomprometidos, como em pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e naqueles com anemia hemolítica, pode cursar com quadros graves de supressão da medula óssea(9).

EPIDEMIOLOGIA
Embora as infecções por B19 ocorram durante o ano inteiro e possuam distribuição mundial10, elas aparecem mais comumente em formas de surtos de eritema infeccioso em escolas durante os meses de inverno e primavera. Durante os surtos, 20 a 60% das crianças são sintomáticos e muitas apresentam infecção assintomática. Os estudos soro-epide-miológicos indicam que cerca de 50% dos adultos possuem o anticorpo sérico (IgG anti- B19) dirigidos contra o B19. A prevalência do anticorpo aumenta rapidamente entre 5 e 18 anos de idade e continua aumentando com a idade um padrão que, provavelmente, indica exposição continua na idade adulta(11).
No Brasil, essa ocorrência é mantida, com exceção apenas da região amazônica, onde o maior número de casos de EI é registrado durante a primeira metade do ano, época de maior índice pluviométrico e umidade(6).
A via de transmissão em condições naturais não é conhecida, porém, provavelmente, dá-se por via respiratória. O contado direto, as vias transplacentária e parenteral constituem outras fontes potenciais de infecção pelo B19 e a transmissão por derivados sangüíneos, especialmente concentrados de fator VIII e IX(11).
Cerca de um terço dos fetos é atingido na infecção primária materna, podendo evoluir para morte fetal secundária a hidropisia. Produtos derivados do sangue, como concentrados de fatores de coagulação, administrados parenteralmente, podem levar a infecção persistente, como em hemofílicos, nos quais a soroprevalência chega a atingir 88 a 97%. Disseminação secundária para contatos soro-negativos é muito comum, podendo atingir 50% das crianças susceptíveis e 20 a 30% dos adultos, principalmente em meios escolares. Por conseguinte, recomenda-se que mulheres grávidas soro-negativas, trabalhando em escolas ou centros de saúde, sejam afastadas durante surtos de EI. O risco de infecção pode ser minimizado pelo simples ato de lavar as mãos antes das refeições ou após contato com secreções em geral, quando B19 é sabidamente positivo na comunidade(6).
Em humanos, a infecção de B19 é um evento de infância comum com 60% de populações de adulto que exibem evidência de sorologia de infecção passada(8).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Eritema infeccioso
Em 1983, um surto de eritema infeccioso eclodiu num subúrbio ao norte de Londres e um novo teste para IgM ligou claramente essa doença exantemática infantil, desde há muito conhecida, à primo-infecção pelo B1910,(11).
O advento de técnicas de detecção de anticorpos da classe IgM tornou mais fácil determinar que o parvovírus B19 é o único agente etiológico dessa benigna, antiga e comum doença exantemática infantil. O eritema infeccioso, doença descrita no final do século XVII, é também conhecido como quinta doença ou megaloeritema infeccioso. Não há sintomas de origem hematológica(12).
No Brasil, a associação comprovada entre o eritema infeccioso e a infecção por parvovírus B19 foi feita em Belém, Pará. Nessa cidade, o B19 foi associado à doença exantemática de uma forma geral e ao eritema infeccioso em particular e foram estudados casos ocorridos entre os anos 1984 e 1987, sempre no segundo semestre, ao contrário do que ocorre no Rio de Janeiro. Estudos realizados em 1990 afirmam que, em Belém, deve-se ao B19 um quarto dos exantemas não causados por rubéola, sarampo ou arbovírus. Os mesmos resultados não se repetiram em pesquisas feitas em 1993 e em 1999. No primeiro desses trabalhos a taxa de infecção recente em 42 pacientes com exantema inexplicado foi de 4,8% e a imunidade prévia de 26,2%. Não foram encontrados anticorpos em crianças menores que um ano e a maior soroprevalência ocorreu na faixa etária entre 6 e15 anos. No estudo de 1999, os autores notam 84,5% de imunidade prévia em mulheres gestantes(11).

Eritroblastose fetal
O B19 foi encontrado numa criança hidrópica e a semelhança clínica entre a quinta doença e a rubéola, assim como a propensão das parvoviroses animais causarem perda fetal levou à descoberta do papel do parvovírus como determinante de doença fetal na espécie humana. Quando infecta mulheres grávidas, o parvovírus B19 pode levar a um grave dano fetal, a despeito de seu pouco ou talvez nenhum potencial teratogênico. Durante a vida fetal, particularmente no segundo trimestre, há normalmente um grande aumento na massa eritrocitária fetal(10).
O feto infectado, incapaz de manter a taxa de eritropoiese necessária a tal aumento, desenvolve grave anemia intra-uterina13, que habitualmente determina insuficiência cardíaca fetal (para a qual também contribui com certo grau de miocardite) e anasarca, num quadro chamado eritroblastose fetal ou hidropisia fetal não imune(10).

Anemia persistente nos imunodeprimidos
A presença de imunodepressão (inclusive a determinada pela SIDA) pode resultar no aparecimento de anemia. O mecanismo que opera aqui é o prolongamento da infecção por tempo superior ao da duração normal das hemácias, pela incapacidade imunológica de responder à infecção. A infecção persistente pelo parvovírus B19 foi diagnosticada, pela primeira vez, em uma criança anêmica e imunossuprimida, na qual a viremia foi detectada em múltiplos espécimes de soro, obtidos seqüencialmente. Também é marcante a similaridade entre o efeito citopático do vírus em cultura de células e a aparência do aspirado de medula óssea dos pacientes imunodeprimidos infectados(10,14).
A partir daí, muitos trabalhos associando anemia crônica em pacientes imunodeficientes à infecção pelo parvovírus humano B19 sucederam-se e, por volta de 1990, começaram a surgir os primeiros relatos de anemia devida à infecção persistente por parvovirus em pacientes com SIDA, podendo esta ser um dos primeiros sintomas da doença(2).
A literatura brasileira sobre infecção por B19 em pacientes imunodeprimidos é escassa ou inexistente. Em pessoas acometidas por SIDA, a imunodeficiência torna a infecção crônica. A destruição das células progenitoras eritróides, persistindo além da longevidade máxima das hemácias, resulta em anemia grave e prolongada, que responde à administração de imunoglobulina humana padrão. A anemia determinada pelo B19 nesses pacientes pode não ser tão grave quanto a dos indivíduos com anemia hemolítica constitucional prévia, mas tende a prolongar-se no tempo(10).
As manifestações clínicas serão as de uma aplasia ou hipoplasia medular restrita à serie vermelha. O quadro histopatológico medular é de aplasia eritróide, com hipocelularidade e com a presença de pró-eritroblastos gigantes, dotados de inclusões intranucleares vítreas com região clara central e variavelmente eosinofílicas e citoplasma freqüentemente vacuolado (células “em lanterna”)(10).
O diagnóstico da infecção por parvovírus B19, em imunodeprimidos, como causa da anemia crônica é importante por vários motivos: (1) permitir o uso de dose plena; (2) não submeter o paciente a manobras invasivas iatrogênicas na tentativa de esclarecer a causa da anemia; (3) impedir que o paciente dissemine a infecção para outros pacientes imunodeficientes (com os quais convive em enfermarias e ambulatórios) ou para mulheres grávidas, no lar. No mais, o tratamento com gamaglobulina, embora eficaz, é caro e não pode ser feito como teste terapêutico(10).

Crise aplástica transitória (CAT)
A primeira síndrome clínica indubitavelmente associada ao parvovírus B19 foi a CAT, acometendo pacientes com doença falciforme. Em 1981, viremias por parvovírus foram descritas em duas crianças em uma clínica em Londres, levando à procura de infecção aguda em mais de 800 soros estocados(11).
O parvovírus B19 é considerado a mais importante causa de CAT em pacientes com doença falciforme. A CAT, devida ao parvovírus B19, também foi descrita em uma ampla gama de outros distúrbios hemolíticos, como a esferocitose hereditária, talassemia, distúrbios das enzimas eritrocitárias (como deficiência de piruvato quinase) e anemias hemolíticas auto-imunes(10).
Anemia aguda, seguindo-se à infecção pelo parvovírus B19, também foi descrita em pessoas normais, apesar de que uma queda no hematócrito ocorre mesmo em voluntários normais, habitualmente a boa reserva eritrocitária impede o aparecimento de sintomas hematológicos. Embora sofrendo de uma doença que é, afinal, autolimitada, o paciente com CAT pode progredir para uma situação crítica ou mesmo para o óbito. Sinais e sintomas incluem não somente dispnéia e cansaço decorrentes da anemia progressiva, mas também confusão mental e evidência de insuficiência cardíaca congestiva(10).
A infecção pelo parvovírus é freqüentemente associada a alterações de outras linhagens medulares que não a eritrocitária: graus diversos de neutropenia e trombocitopenia, devido ao efeito sobre os megacariócitos, não são incomuns. Quando o paciente está agudamente infectado, elimina enormes quantidades de vírus por via respiratória, constituindo-se numa fonte potencial de infecção nosocomial(10,11).

DIAGNÓSTICO
O diagnóstico baseia-se, mais comumente, nas determinações dos anticorpos IgM e IgG anti-B19 específicos, que podem ser detectados com kits de imunoensaios comercializados(12).
O vírus, seu DNA ou antígenos também é detectável no soro ou nos tecidos infectados de alguns pacientes. A infecção aguda pode ser comprovada por sintomas compatíveis com B19 e presença de anticorpos IgM ou do próprio vírus, enquanto a infecção pregressa é documentada pela presença de anticorpos IgG. Os indivíduos com eritema infeccioso e artropatia aguda geralmente apresentam anticorpos IgM na ausência de vírus detectável no soro. Os pacientes com crise aplásica transitória podem apresentar anticorpos IgM, mas exibem tipicamente títulos elevados do vírus e seu DNA no soro; a medula óssea desses pacientes revela pronormoblastos gigantes característicos e hipoplasia(15).
O diagnóstico virológico de infecções com parvovirose humana B19 foi difícil, principalmente por causa da disponibilidade limitada, de antígeno virótico para testes de anticorpo porque se tornou possível, recentemente, produzir antígenos recombinantes e sintético há vários testes comerciais disponíveis para demonstrar imunoglobulina M (IgM de B19)(12).
Os pacientes imunodeficientes com anemia freqüentemente carecem de anticorpos detectáveis, mas apresentam partículas virais e DNA no soro detectável por PCR. A infecção fetal pode ser reconhecida pela hidropisia fetal e pela presença de DNA do B19 no líquido amniótico ou no sangue fetal em associação a anticorpos IgM maternos anti-B19(3).

TRATAMENTO
O tratamento pode ser intravenoso com imunoglobulina humana padrão que, geralmente, contém quantidades de anticorpos suficientes para debelar a viremia. É usado em doses de 400mg/kg em um período de 1 a 5 dias. Isso pode ser repetido em caso de recidiva. Pacientes com taxas de CD4 mais de 300/mm3 tende a ter respostas sãs, sem recaídas, enquanto que os pacientes com imunodeficiência normalmente necessitam repetir a terapia ou fazer profilaxia supressiva. Reconstituição de imunidade por HAART também pode conduzir a resolução de anemia(15). Quanto ao tratamento da infecção fetal pelo B19, os trabalhos são controversos. Há relatos demonstrando que a transfusão sangüínea intra-útero, intra-peritoneal ou por cordocentese é o tratamento de escolha para hidropisia e/ou anemia fetal causadas pela infecção pelo PB19. Outros autores relatam que a espera pela cura espontânea seria a medida mais correta, com maior chance de resolução do caso e menores riscos para o feto(16).

CONCLUSÃO
A partir dos dados epidemiológicos relatados, pode-se inferir uma considerável necessidade de pesquisas a cerca de vacinas contra o vírus da parvovirose humana. Estas beneficiariam, principalmente, grupos de risco de imunodeprimidos, como pacientes portadores da SIDA ou portadores de anemia hemolítica, visto que infecções nesses pacientes podem cursar com quadros graves de supressão da medula óssea. Apesar da existência de uma resposta à administração de imunoglobulina humana padrão em pacientes HIV soropositivos, seria mais benéfico ao paciente uma prevenção à infecção do parvovírus, já que, dessa forma, evitar-se-ia mais uma mazela para o paciente, diminuindo o risco de óbito e aumentando sua qualidade de vida.

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