ARTIGO DE REVISÃO

Endotélio: Um novo alvo terapêutico no
tratamento das doenças cardiovasculares
Endothelium: a new therapeutic target in the treatment
of cardiovascular diseases

Rodrigo Barbosa Longuinho e Silva(1)

 

(1) Médico Residente de Clínica Médica do Hospital Ana Costa, Santos/SP.

Local onde o trabalho foi realizado: Serviço de Clínica Médica do Hospital Ana Costa, Santos/SP.
Endereço para contato: Hospital Ana Costa, Divisão de Ensino, rua Pedro Américo, 60 - 10º andar, Santos/SP, CEP 11075-905, e-mail divensino@anacosta.com.br
Recebido em 14 de dezembro, 2005; aceito para publicação em 20 de fevereiro, 2006.

 

RESUMO

O endotélio tem papel fundamental na homeostase vascular, tendo importante participação não somente na modulação do tônus vascular, mas também nos processos da cascata da inflamação, na ativação plaquetária e na trombogênese. Dentre as substâncias vasoativas por ele produzidas, destaca-se o óxido nítrico (NO), importante vasodilatador e mediador de várias funções protetoras exercidas pelo endotélio saudável. A perda da integridade funcional endotelial é um evento inicial na instalação da aterosclerose, que retira a propriedade de equilíbrio vasodilatadora, levando o endotélio a um desequilíbrio vasoconstritor. Pela indução da inflamação, a disfunção endotelial participa ativamente da progressão da aterosclerose e da instabilidade da placa aterosclerótica, predispondo às síndromes coronarianas agudas. Faz-se necessária, a partir de então, a avaliação da função de vasodilatação dependente do endotélio, a qual reflete a integridade da função endotelial in vivo, podendo servir como substituto da avaliação da biodisponibilidade de NO, pois sua função vasomotora anormal, além de ser um marco indiscutível dos estágios iniciais da aterosclerose, pode ocorrer antes das alterações estruturais dos vasos. Portanto, existe uma relação significativa entre a presença de disfunção endotelial e a pior evolução clínica dos pacientes portadores de fatores de risco ou doença cardiovascular. Visando a restauração da disfunção endotelial, opções terapêuticas estão sendo devidamente avaliadas através de estudos científicos estatisticamente significativos.
Palavras-chave: endotélio; função endotelial; disfunção endotelial; óxido nítrico (NO); inibidores da enzima de conversão de angiotensina (IECA).

 

ABSTRACT

The endothelium plays a fundamental role in the vascular homeostasis, with significant participation not only in the modulation of the vascular tonus but also in processes of the inflammatory cascade, platelet activation and thrombogenesis. Among the vasoactive substances it produces, nitric oxide (NO) is prominent. That is an important vasodilator and mediator of various protective functions that healthy endothelium performs. Loss of functional integrity of the epithelium is an initial event in the onset of atherosclerosis, which takes away the property of vasodilatory equilibrium and leads the epithelium to present vasoconstrictive disequilibrium. Through inducing inflammation, endothelial dysfunction actively participates in the progression of atherosclerosis and destabilization of atherosclerotic platelets, thereby predisposing towards acute coronary symptoms. Therefore it becomes necessary to evaluate endothelium-dependent vasodilatation function, which reflects the integrity of in vivo endothelial function and may serve as substitute for the evaluation of the bioavailability of NO. The abnormal vasomotor function of the epithelium may occur before the structural changes associated with atherosclerosis, in addition to providing an indisputable marker for its initial stages. Thus, there is a significant relationship between the presence of endothelial dysfunction and worse clinical evolution for patients with risk factors for, or the presence of, cardiovascular diseases. With the aim of remedying endothelial dysfunction, therapeutic options are being duly evaluated through scientifically and statistically significant studies.
Keywords: endothelium; endothelial function; endothelial dysfunction; nitric oxide (NO); angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.

 

 

INTRODUÇÃO

Até o início dos anos 80, o endotélio era descrito apenas como uma camada simples de células justapostas que constituíam uma barreira física entre o sangue (compartimento intravascular) e o meio extravascular, fazendo, portanto, parte da parede dos vasos sangüíneos e da camada mais interna do coração (endocárdio). Do ponto de vista funcional, essa barreira semipermeável tinha por objetivo único possibilitar as trocas de água e íons entre o sangue e tecidos adjacentes através de poros no território capilar.
Em 1981, Furchgot & Zawadiski(1), estudando a reatividade vascular em pequenos seguimentos em aortas de coelhos, observaram que a aplicação de acetilcolina, provocava vasodilatação do seguimento de aorta, somente se o endotélio estivesse intacto; se o endotélio fosse removido ou danificado (por meio de uma suave raspagem da parede interna do vaso), ocorria constrição do vaso. De maneira brilhante, lançaram a hipótese da existência de uma substância produzida pelas células endoteliais quando intactas, denominada de Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (EDRF), que seria a responsável pela vasodilatação associada à estimulação do endotélio. Somente em 1987, o EDRF foi quimicamente caracterizado como sendo o óxido nítrico (NO), um gás instável continuamente produzido pelo endotélio1. Ainda nas décadas de 80 e 90, foram descobertos outros fatores de relaxamento (como a prostaciclina) ou constrição (como endotelina, angiotensina II), que também eram produzidos pelo endotélio, firmando-se, então, o conceito deste como órgão regulador do tono vasomotor(1,2).
As principais implicações clínicas foram logo então postuladas(1):
· a idéia de que a presença de disfunção endotelial (situação em que não há produção adequada de fatores dilatadores do endotélio) estivesse presente dentro da fisiopatogenia da hipertensão arterial sistêmica e angina no peito, por ter importante participação no desequilíbrio do tono vasomotor;
· identificação do NO (óxido nítrico) como responsável pelo mecanismo de dilatação das artérias coronárias e de vasos sistêmicos observados quando da administração de nitratos para a angina pectoris (nitroglicerina, nitratos de isossorbida) e de emergências hipertensivas (nitroprussiato de sódio).
Demonstrou-se que as substâncias produzidas e liberadas pelo endotélio podem ter efeitos em células e tecidos adjacentes (regulação parácrina), em órgãos à distância (regulação endócrina) e também podem modular atividades da própria célula endotelial (regulação autócrina).
Dessa forma, importantes funções têm sido atribuídas ao endotélio, sendo reconhecida sua participação nos seguintes processos (1,2):
· modulação do tônus vascular;
· processo de coagulação e fibrinólise;
· interação das plaquetas e leucócitos com a parede celular;
· interação com o metabolismo das lipoproteínas;
·apresentação de antígeno de histocompatibilidade;
· regulação do crescimento vascular.

 

LITERATURA

As várias substâncias (fatores) que são produzidas pelas células endoteliais difundem-se ou são liberadas, tanto para o sangue como para as outras camadas do vaso. Dessa forma, elas podem controlar funções das células musculares lisas e das células circulantes que participam das funções regulatórias descritas acima. Dentre os fatores produzidos, destacam-se o óxido nítrico (NO), a prostaciclina (PGI2), o tromboxano (TXA2), as endotelinas (ET), a angiotensina II (AII), o fator hiperpolarizante do endotélio (EDHF), a bradicinina (Bk), a serotonina, a histamina e os radicais livres de oxigênio, dentre outros(1-3) (figura 1).
Do ponto de vista da ação do estado de contração (vasomotricidade), o endotélio sintetiza substâncias que promovem a dilatação (fatores vasodilatadores, como o NO) e outras que são vasoconstritores (como endotelina e angiotensina II).
De forma geral, os fatores endoteliais que promovem dilatação têm também um efeito de diminuir a agregação plaquetária e a adesão de glóbulos brancos, além de apresentarem um efeito mais prolongado, por meio da estimulação de fatores de transcrição que regulam a atividade gênica, promovendo menor crescimento celular. Por outro lado, os fatores endoteliais que promovem constrição dos vasos facilitam ou induzem a adesão plaquetária e adesão de glóbulos brancos, além de exercerem importante estímulo ao processo de crescimento e proliferação celulares, através da ativação de outros fatores de transcrição e de modulação gênica(1-3).
Sendo o endotélio capaz de produzir substâncias com efeitos antagônicos, que podem dilatar ou contrair o vaso, que estimulam ou inibem o crescimento das células teciduais, a função endotelial normal pode ser definida pela situação na qual as várias substâncias produzidas pelo endotélio interagem entre si e com elementos celulares adjacentes, mantendo um estado de equilíbrio do ponto de vista funcional. Entretanto, esses complexos sistemas são extremamente vulneráveis e o equilíbrio favorece a vasodilatação e é anti-ateratogênico (em decorrência dos efeitos que incluem a inibição da agregação e adesão plaquetária, a inibição da proliferação celular e da inibição da ativação de fatores pró-trombóticos)(4).
Na disfunção endotelial, ocorre menor produção ou maior degradação de NO e de substâncias vasodilatadoras, podendo ou não ocorrer maior produção de substâncias vasoconstritoras. Na presença de fatores de risco cardiovascular, como hipercolesterolemia, o endotélio passa a produzir menos NO e mais radicais livres derivados do oxigênio (por exemplo: superóxido O2-). O superóxido inibe rapidamente o NO, impedindo sua ação, ficando sua disponibilidade ainda mais diminuída. De forma extremamente simplista, podemos dizer que o desequilíbrio entre a produção de NO e O2- caracteriza a disfunção endotelial(5).
Portanto, esta pode ser definida por um estado de vasoespasmo, inflamação, adesão e agregação plaquetária e leucocitária, trombose, proliferação vascular anormal, que predispõem ao desenvolvimento da aterosclerose e da hipertensão arterial, participando da progressão das doenças cardiovasculares(5).
Essa mesma disfunção endotelial, avaliada clinicamente pela dosagem de substâncias produzidas pelo endotélio ou pela análise das respostas de vasodilatação dependentes do endotélio, tem sido descrita na hipercolesterilemia, na aterosclerose, na hipertensão arterial, na insuficiência cardíaca congestiva, no diabetes mellitus, na apnéia obstrutiva do sono, na hiperomocisteinemia, na insuficiência renal, nos transplantes e na cirrose hepática. Alterações hormonais, como a menopausa, envelhecimento e estado nutricional, também podem estar associadas ou envolvidas na disfunção endotelial. Além disso, as células endoteliais são alvo de ação de numerosas drogas e de substâncias exógenas tóxicas, como álcool e fumo. Inúmeras evidências apontam para a importância do endotélio na progressão da doença cardiovascular (3-5).

 

Produção dos fatores do endotélio
O endotélio controla o tônus da musculatura lisa adjacente em resposta a estímulos fisiológicos e farmacológicos. Esse processo envolve a ativação de um número de receptores da membrana da célula endotelial por diferentes estímulos, a ativação de complexas vias de sinalização intracelular e culmina com a síntese e liberação de substâncias vasoativas(1-4). Dessa forma, o endotélio é considerado um órgão sensor, pois o fluxo do sangue e as substâncias que nele são transportadas (hormônio, ácidos graxos, proteínas, catecolaminas) estimulam receptores específicos da membrana celular das células endoteliais, interferindo sobre sua função. Substâncias produzidas na parede do vaso (angiotensina II tecidual) também têm efeito no endotélio adjacente.

Óxido Nítrico
O endotélio produz o óxido nítrico a partir da ação da enzima NO-sintetase (NOS) sobre o substrato L-arginina, com formação de NO e L-citrulina. O NO difunde-se para o interior das células musculares lisas, onde interage com o átomo de ferro do grupo heme da molécula de guanilato ciclase, levando à ativação dessa enzima; essa enzima ativada, por sua vez, atua sobre o trifosfato de guanosina (GTP), transformando-o no composto ativado monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). O aumento da concentração de GMPc nas células musculares leva à diminuição do cálcio intracelular e ao conseqüente relaxamento do vaso. Sob condições basais, o NO é continuamente liberado pelas células endoteliais saudáveis(2,4,6).
O NO também se difunde para as células circulantes e tem atuação principalmente nas plaquetas e glóbulos brancos, diminuindo a adesão e agregação dessas células.
Diversas substâncias (como a bradicinina, a acetilcolina, a substância P) estimulam as células endoteliais a aumentar a produção de NO. Entretanto, é o próprio fluxo sangüíneo, um estímulo fisiológico, um dos estímulos mais importantes para uma maior produção de NO pelo endotélio. O movimento do sangue mantém uma força que tangencia a superfície das células endoteliais (chamado de shear stress ou força de cisalhamento), estimulando o endotélio a produzir NO e também prostaciclina, promovendo o relaxamento da musculatura do vaso. Acredita-se que a atividade física regular possa atuar de forma benéfica sobre os vasos também por meio do endotélio, aumentando o fluxo sangüíneo e estimulando a produção de vasodilatadores pelas células endoteliais(1,4,6).
Outras substâncias vasodilatadoras que são produzidas no endotélio promovem dilatação dos vasos, atuando por meio de diferentes vias de sinalização. Por exemplo, a prostaciclina age por meio da estimulação da adenilciclase e pelo aumento dos níveis intracelulares de AMPc. O Fator Hiperpolarizante do Endotélio atua aumentando a condutância dos canais de potássio; a identidade e ações fisiológicas desse fator ainda são incertas (2-4,6).

 

Vasoconstritores
Dentre as substâncias vasoconstritoras produzidas pelo endotélio, destacam-se a endotelina e a angiotensina II.
A endotelina foi identificada em 1988(7). Foram descritas três isoformas da endotelina, sendo que o endotélio sintetiza o tipo 1 endotelina 1 (ET1). Há uma produção basal de ET1 pelo endotélio, mas essa produção pode aumentar em resposta a uma variedade de estímulos (adrenalina, hipóxia, trombina, ativação plaquetária e outras). A ET1 é um dos mais potentes vasoconstritores já descobertos, sendo os rins, os locais de maior sensibilidade para a ação desse agente. Demonstrou-se que a ET1 liga-se a receptores específicos da membrana das células musculares lisas, utilizando como sinalização intracelular, a ativação da fosfolipase C, com liberação de inositol fosfato e de diacilglicerol, elevando a concentração de cálcio intracelular com conseqüente contração da musculatura. Níveis elevados de endotelina têm sido descritos na hipertensão arterial sistêmica, mas seu papel no mecanismo dessa doença ainda não foi estabelecido. Trabalhos recentes vêm sugerindo a participação da ET1 em outras situações clínicas, como hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca(7,8).
A angiotensina II age sobre as células endoteliais por meio de sua ligação com receptores AT1 e a estimulação deste receptor AT1 tecidual pode ativar vários sistemas de sinalização intracelular (proteínas quinases, fatores de transcrição, vias de oxirredução) que se relacionam com processos inflamatórios, trombogênicos e estimuladores do crescimento celular. Tem-se demonstrado que a angiotensina II aumenta a produção de superóxido nas células endoteliais, por meio da enzima NADH/ NADPH oxidase. Dessa forma, diminui a biodisponibilidade de NO(1-4).

 

Efeitos integrados do sistema renina-angiotensina
Há muito se reconhece que o sistema renina-angiotensina (SRA) desempenha um papel único na homeostase cardiovascular. As suas funções, mediadas por meio do sistema endócrino, incluem controle do balanço eletrolítico, da volemia e da pressão arterial sistêmica. Os rins produzem renina em resposta à baixa perfusão renal. A renina age sobre o angiotensinogênio, um substrato produzido no fígado, convertendo-o em um decaptídeo inativo, a angiotensina I (AI). A enzima de conversão da angiotensina (ECA) catalisa a conversão da angiotensina I em angiotensina II (AII). A angiotensina II é um potente vasoconstritor por sua ação direta sobre a musculatura lisa, vindo a promover o aumento da pressão arterial; além disso, estimula a secreção de aldosterona (um hormônio mineralocorticóide, potente retentor de sal) pelas supra-renais(1-8).
Todavia, o conhecimento acerca do sistema renina-angiotensina (SRA) vem apresentando consideráveis progressos(7,8):
· a multiplicidade de ações cardiovasculares do SRA deve-se aos diferentes peptídeos biologicamente ativos (angiotensina II, angiotensina III, angiotensina (1-7),angiotensina IV);
· há diversos tipos de receptores para angiotensina II, com uma distribuição não homogênea destes receptores nos tecidos;
· a seqüência de reações que culmina com a produção de angiotensina II (clivagem do angiotensinogênio pela renina em AI que, por sua vez, sofre ação da ECA, dando origem a AII) ocorre no plasma e em vários tecidos como rins, cérebro, ovários, musculatura lisa vascular e células endoteliais;
· há outras vias de formação de AII que não envolvem a ECA.
Em adição ao clássico sistema endócrino descrito inicialmente, descobriu-se que a geração de AII ocorre em vários tecidos em nível local. O chamado “sistema renina angiotensina tecidual” é biologicamente ativo em diversos órgãos e sistemas, como sistema nervoso central, vasos, coração e órgãos reprodutivos. Nesse contexto, flutuações nos níveis de ECA presentes nos tecidos podem regular a taxa de produção e de degradação de AII e de bradicinina locais (a bradicinina tem um papel importante na modulação aguda do tônus vascular, estimulando a liberação de óxido nítrico e de prostaciclina)(8). Três subtipos de receptores de AII são conhecidos até o momento: AT1, AT2, AT3, sendo que a maioria dos efeitos fisiológicos de AII é mediada pelos AT1. Efeitos opostos aos desencadeados pela ativação de receptores de AT1, têm sido atribuídos à ativação de receptores de AT2. As células endoteliais possuem tanto receptores AT1, quanto receptores AT2, bem como há evidências da existência de receptores específicos para a Angiotensina (1-7) e Angiotensina IV(2,4).
Os receptores de AII pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G. O subtipo de receptores AT1 é expresso no fígado, pulmões, rins, coração, artéria aorta e outros vasos, cérebro, adrenais e em outras glândulas endócrinas. Receptores AT2 são encontrados nos rins, ovários, útero, cérebro, aorta, glândulas adrenais(4-7).
Além do efeito vasoconstritor direto na musculatura lisa vascular, a AII promove remodelamento através da indução de fatores de crescimento, da produção de ET-1 e da produção de radicais livres. A ação mitógena da ATII, nas células musculares lisas dos vasos ocorre através da ativação de várias vias de sinalização, incluindo fosfolipase C (PLC), fosfolipase A2 (PLA) e fosfolipase D (PLD), tirosina-quinase, MAPKs e receptores de tirosina-quinase. A AII induz fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1), ativadores de transcrição e tradução de DNA (STATs) e o fator nuclear ķappaβ (NFķβ) (4,5,7-9).
Recentemente, vários estudos têm demonstrado que os efeitos proliferativos da AII são mediados pela ativação dos receptores AT1 e que a ativação dos receptores AT2 pela AII contribui para a inibição do crescimento celular, atuando como mecanismo contra-regulatório da ativação de At1.
Os efeitos da AII no vaso (receptores teciduais AT1) são múltiplos: estímulo à hipertrofia e fibrose (estimulação de fatores de crescimento celular e aumento da secreção da matriz extracelular); estímulo à secreção de citoquinas; promoção da estimulação de monócitos e estimulação do processo inflamatório; aumento da produção de radicais livres (superóxidos), diminuindo a biodisponibilidade de NO.
Outras funções têm sido atribuídas à angiotensina II, de acordo com seus respectivos locais de ação (figura 2).

 

Avaliação da função endotelial na prática clínica: marcador de prognóstico cardiovascular
Vários marcadores bioquímicos e técnicas funcionais vêm sendo descritos para avaliar a função endotelial na prática clínica. Assim, pode-se realizar a quantificação direta de NO e/ou seus metabólitos (nitratos e nitritos) no plasma e na urina. Também a dosagem sangüínea de fatores endoteliais circulantes (endotelina, fator de von Willebrand, angiotensina II, marcadores de estresse oxidativo) pode ser utilizada(9,10).
A avaliação da função endotelial na prática clínica é realizada de forma indireta, analisando-se a resposta de vasodilatação de uma artéria (braquial ou femoral) ou de uma região (antebraço) que se segue a um estímulo reconhecidamente capaz de induzir as células endoteliais a produzir substâncias vasodilatadoras(9,10).
Estudos intracoronários a acetilcolina (em concentrações pequenas, 10-6 M) pode ser infundida com segurança, seletivamente, na circulação coronária a fim de se avaliar a reatividade do vaso. A vasoconstrição induzida pela acetilcolina é uma das manifestações mais precoces da disfunção endotelial. A vasodilatação na circulação coronária pode atualmente ser avaliada facilmente pela mensuração do fluxo sangüíneo com o Doppler intracoronário.
Estudos periféricos os métodos de avaliação do fluxo de sangue nos territórios periféricos (vaso do antebraço e da perna) mais utilizados são a pletismografia, a dilatação da veia dorsal da mão e a avaliação da artéria braquial pela ultra-sonografia vascular.
A combinação das manobras com os métodos de medida do fluxo é realizada, dependendo dos objetivos dos estudos. Em estudos clínicos de caráter populacional, utiliza-se, mais freqüentemente, a ultra-sonografia da artéria braquial associada às manobras de dilatação mediada pelo fluxo (hiperemia reativa). Para a avaliação de mecanismos fisiopatológicos ou farmacológicos relacionados à disfunção endotelial, os métodos de pletismografia e a técnica de complacência da veia dorsal da mão, ambos com infusão de estimulantes do endotélio, são escolhidos.
Vários trabalhos têm sido recentemente publicados, demonstrando que a presença de disfunção endotelial está associada a um pior prognóstico cardiovascular, em pacientes com distintas doenças cardiovasculares.
A relevância da relação “menor vasodilatação dependente do endotélio = pior prognóstico cardiovascular”, reside no fato do NO mediar muitos dos efeitos protetores quando do endotélio saudável8.

 

DISCUSSÃO

Existem diferenças entre os inibidores da ECA quanto a parâmetros de farmacocinética como, por exemplo, potência de ligação tissular e plasmática com seu substrato, velocidade de dissociação, duração total do bloqueio e lipofilidade. De uma forma geral, inibidores da ECA de segunda geração possuem maior capacidade de ligação tecidual e plasmática que os de primeira geração, com maior lipofilidade e duração de bloqueio.
Uma série de estudos clínicos foi realizada utilizando inibidores de ECA com afinidade tecidual para avaliar o efeito sobre a melhora da disfunção endotelial e do prognóstico de pacientes com doença cardiovascular e função ventricular preservada.
O estudo TREND11 demonstrou melhora significativa na resposta de dilatação de artérias coronárias de pacientes com DAC estabelecida, após seis meses de uso de quinapril; em um subgrupo de pacientes fumantes, essa resposta foi ainda melhor. No estudo BANFF12, houve melhora da função endotelial (avaliada pela manobra de hiperemia reativa associada à avaliação do diâmetro da artéria braquial) nos grupos de pacientes com DAC que fizeram uso de quinapril ou losartan por oito semanas. O estudo QUO VADIS13 avaliou a ocorrência de eventos isquêmicos em pacientes que iniciaram uso de inibidores de ECA ou placebo antes de serem submetidos a uma cirurgia eletiva de revascularização miocárdica (27 dias) e que continuaram a tomar a medicação por um ano. Ocorreu um número significativamente menor de eventos cardiovasculares (angina, IAM, AVC, AIT) no grupo que recebeu o fármaco comparado com o grupo que recebeu placebo.
O estudo APRES14 foi um estudo randomizado para avaliar o efeito do tratamento com ramipril sobre eventos cardiovasculares de pacientes previamente submetidos à revascularização miocárdica ou à angioplastia percutânea, que apresentavam comprometimento discreto da função ventricular, sem evidências clínicas de ICC. O grupo que uso o fármaco apresentou redução de 58% no evento composto pela associação de morte cardíaca, IAM ou ICC. Com relação à incidência de eventos isolados, ocorreu redução significativa de morte cardíaca, sem diferenças quanto a IAM ou ICC. Esses achados foram consistentes entre subgrupos com fração de ejeção de VE maior ou menor que 40%.
Os resultados dos estudos sugeriram que esses agentes pudessem produzir efeitos benéficos na doença arterial coronariana, em adição aos seus efeitos anti-hipertensivos e à restauração da função endotelial poderia ser um dos mecanismos envolvidos.
Nesse aspecto, o estudo HOPE15 foi o primeiro trabalho a demonstrar, de fato, que o uso de inibidores da ECA é eficaz em diminuir a morbimortalidade cardiovascular em pacientes de risco para eventos cardiovasculares. O HOPE é um estudo prospectivo e randomizado, que avaliou em grande número de pacientes (9297), os efeitos do ramipril sobre mortalidade e morbidade de pacientes com mais de 55 anos, que possuíam diagnóstico de doença vascular aterosclerótica e mais outros fatores de risco cardiovascular. Ocorreu uma redução de 22% no risco de eventos combinados (IAM, AVC e morte cardiovascular). Um dos possíveis mecanismos associados à melhora do prognóstico desses pacientes seria a atuação do ramipril sobre a melhora da função endotelial que, conseqüentemente, retardaria a progressão da doença aterosclerótica.
De fato, foi demonstrado no estudo SECURE16 que o tratamento em longo prazo com ramipril apresenta um efeito benéfico na progressão de placas de aterosclerose. Por meio da avaliação seriada na espessura da camada média-íntima da artéria carótida (com a técnica de ultra-sonografia vascular), observou-se que em um período de 4,5 anos em média de seguimento, pacientes coronarianos que utilizaram ramipril tiveram um menor aumento da espessura média-intimal da artéria carótida quando comparados com os pacientes que utilizaram placebo; esses dados demonstraram que houve uma menor progressão da doença aterosclerótica no grupo que utilizou o fármaco, possivelmente decorrente de uma menor agressão endotelial.
Pacientes com doença aterosclerótica coronariana (DAC) são beneficiados pelo uso de IECA, não somente na fase crônica da doença, mas também nos momentos de agudização da doença. Vários estudos evidenciaram que o uso precoce de IECA é capaz de diminuir a mortalidade de pacientes que se apresentam com disfunção ventricular na fase aguda do infarto agudo. Utilizando informações oriundas de observações recentes (MITRA PLUS Study Group)(17), esse conceito pode tornar-se ainda mais abrangente. Observou-se que pacientes com IAM e supradesnivelamento do segmento ST (independente da presença de disfunção ventricular) que receberam precocemente terapêutica associada com IECA, apresentam menor tempo de hospitalização e menor taxa de eventos coronarianos e cerebrais quando comparados com pacientes que não receberam IECA.
Os IECA têm demonstrado reduzir a hipertrofia ventricular, atenuar o desenvolvimento da aterosclerose, melhorar a isquemia coronariana e influenciar beneficamente a isquemia de reperfusão. Ensaios clínicos demonstraram que os IECA podem ser úteis, de forma indiscutível, na insuficiência cardíaca congestiva, na evolução da doença aterosclerótica coronariana (aguda e crônica) e na hipertensão arterial. A ação dos IECA sobre a função endotelial é provavelmente um dos mecanismos pelos quais os IECA atuam de forma benéfica nas patologias acima descritas (figura 3).
O objetivo final da terapêutica visando recuperar a função endotelial baseia-se nas intervenções que aumentem a biodisponibilidade de NO, tanto pelo aumento de sua produção, quanto pela redução de sua degradação (por exemplo, diminuindo a produção de radicais oxidativos, superóxido O2-).
Inibidores da enzima de conversão e estatinas conferem um grande benefício em pacientes com doença cardiovascular e têm-se tornado peças fundamentais no tratamento desses pacientes. Ainda que os exatos mecanismos celulares que expliquem os efeitos das drogas não estejam totalmente elucidados, sugere-se que os efeitos possam ser mais amplos do que a simples diminuição dos níveis lipídicos e de pressão arterial sistêmica (9-11).
Dada a importância do endotélio, fica clara a necessidade de se compreender suas funções e o seu papel na gênese e progressão das doenças cardiovasculares, bem como reconhecer sua estreita relação com o prognóstico dos pacientes frente a estas enfermidades, buscando, através de estudos cientificamente significativos, a mais eficiente opção terapêutica na prevenção e controle da evolução da doença aterosclerótica.

 

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