ARTIGO DE REVISÃO
Meningomielocele: aspectos genéticos, clínicos e
epidemiológicos
Myelomeningocele: genetic, clinical and epidemiological aspects
Henrique Douglas Melo Coutinho(1)
Local onde o trabalho foi realizado: Departamento de Ciências Físicas e Biológicas DCFB; Centro de Ciências Biológicas e da Saúde CCBS; Universidade Regional do Cariri URCA.
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho, Universidade Federal da Paraíba UFPB, Centro de Ciências Exatas e da Natureza CCEN, Departamento de Biologia Molecular DBM, Laboratório de Biologia Molecular e Ecologia LABIME, 58051-900 JOÃO PESSOA, PB. e-mail: hdouglas@zipmail.com.br / hdouglas@bol.com.br
Recebido em: 7 de março, 2006; aceito para publicação em 20 de março, 2006.
RESUMO
A meningomielocele é um defeito congênito com graves conseqüências clínicas, sociais e econômicas. Resulta de um defeito no fechamento da porção posterior do tubo neural, durante a quarta semana de gestação, podendo levar a deficiências motoras nos seus mais variados graus, deformidades esqueléticas, incontinência vesical e intestinal, deficiências sensitivas abaixo do nível da lesão espinhal e disfunção sexual, dependendo de sua gravidade. O diagnóstico pré-natal da meningomielocele permite melhor planejamento de sua abordagem e, mais recentemente, um possível reparo intra-uterino. O tratamento pós-natal oferece, em alguns casos, possibilidades de melhora aos recém-nascidos afetados e o tratamento pré-natal parece ser a escolha mais razoável.
Palavras-chave: meningomielocele; defeitos do tubo neural; malformação congênita.
ABSTRACT
Myelomeningocele is a congenital defect with severe clinical, social and economical consequences. It results from a defect in the closure of the posterior portion of the neural tube, during to 4th gestational week, could take to motive deficiencies, in varied degrees, skeletal deformities, urinary and intestinal incontinence, sensitive deficiencies below the level of the spinal lesion and sexual dysfunction, depending on the severity. Prenatal diagnosis of myelomeningocele allows planning its management and, recently, a possible intrauterine repair. Postnatal treatment offers, in some cases, improvement possibilities to the affected newly born and the prenatal treatment seems to be the most reasonable choice.
Keywords: myelomeningocele; neural tube defects; cogenital defect.
INTRODUÇÃO
As malformações associadas, em crianças, a defeitos do tubo neural evidenciam-se por lesões neuropatológicas na porção terminal, tanto superior como inferior, do tubo neural. A meningomielocele é uma das formas de disrafismo que resulta de um defeito no fechamento da porção posterior do tubo neural, durante a 4ª semana de gestação, ocorrendo uma protrusão cística, contendo tecidos da medula espinhal, raízes nervosas, meninges, corpos vertebrais e pele. Freqüentemente, é associada a mielodisplasia e hidromelia, determinando uma severa disfunção distal neuromuscular, correspondendo ao segmento injuriado(1).
É uma anomalia congênita comum bastante devastadora e associada a graves e freqüentes seqüelas, podendo ter, como conseqüências, deficiências mental e motora, além de incontinências urinária e fecal, entre outros distúrbios, dependendo de sua gravidade. O nível anatômico da lesão da medula espinal correlaciona-se com deficiências neurológicas, motoras e sensoriais do paciente. Há 30 anos, aproximadamente 80% das lesões de meningomielocele eram lombares e 20% eram torácicas ou sacrais. Atualmente, aproximadamente 25% das lesões são funcionalmente torácicas, 60% lombares e 15% sacrais. Essa diferença reflete o diagnóstico pré-natal e os efeitos da suplementação materna de ácido fólico. Felizmente, a porcentagem de lesões sacrais vêm diminuindo, pois a maioria dos pacientes com lesões em nível sacral tem graves problemas
motores. O QI de crianças com meningomielocele também correlaciona-se diretamente com o nível motor, sendo o resultado cognitivo melhor, em ordem decrescente, nos níveis sacral, lombar baixo e lombar alto(2,3).
A incidência da meningomielocele é variável de região para região por sofrer ampla variação racial, sócio-econômica e cultural. Na literatura, essa incidência também é bastante variável, sendo a taxa registrada no Programa de Genética Perinatal da UNICAMP, no período de 1982 a 2001, de 2,28:1000 nascimentos, enquanto, nos Estados Unidos, essa taxa é de aproximadamente 1:1000 nascidos vivos. Estudos mostram, entretanto, que a prevalência pode variar de 0,2 a 4,3:1000 nascidos vivos, dependendo da população estudada. Esses valores vêm diminuindo desde a década de 70. Essa diminuição de incidência deveu-se aos programas de orientação sobre o uso de ácido fólico na prevenção dos defeitos do tubo neural e ao aperfeiçoamento do diagnóstico pré-natal por meio da ultra-sonografia, permitindo a interrupção eletiva da gestação em países onde a legislação autoriza tal prática. Parece, também, existir ligeira predominância no gênero feminino, na proporção de 1:1,5.
Aproximadamente 20% das crianças afetadas por qualquer defeito do tubo neural apresentam algum outro defeito congênito associado(4,5).
A meningomielocele está associada à hidrocefalia em 85% a 90% dos casos, o que pode causar estiramento e lesão do corpo caloso, freqüentemente levando à hipoplasia. Crianças portadoras de meningomielocele associada à hidrocefalia apresentam desenvolvimento prejudicado nas áreas de cognição não verbal, quando comparadas com cognição verbal(6,7).
Se, no passado, muitas das crianças com meningomielocele morreram ao nascimento ou nos primeiros dias ou meses de vida, pelas complicações inerentes às deformidades raquimedulares ou de complicações como infecção, hidrocefalia e insuficiência renal, na atualidade, graças aos avanços de medicamentos e, especialmente, dos antibióticos e das válvulas de derivação do líquido céfalo-raquidiano, podem ser resolvidas essas complicações, razão pela qual a sobrevida tem aumentado(8).
ETIOLOGIA
Acredita-se que os defeitos do fechamento do tubo neural seguem um padrão de herança multifatorial determinada por fatores genéticos e ambientais múltiplos9.
A forma como o mecanismo genético atua ainda não está bem esclarecida, mas há fortes evidências do seu envolvimento. Estudos demonstraram que parentes de primeiro grau possuem maior risco de defeitos no fechamento do tubo neural que os parentes mais distantes. Outra linha de evidência é a presença desses defeitos em diversas síndromes genéticas, como na síndrome de Meckel-Gruber, na síndrome de Waardenburg e nas trissomias dos cromossomos 13 e 1810.
Propõe-se que vários genes estejam envolvidos no fechamento do tubo neural. Alguns desses genes podem conferir um forte componente genético, enquanto outros podem produzir apenas um pequeno efeito ou interagir com outros genes. Os genes candidatos mais estudados são aqueles associados ao metabolismo do ácido fólico, como o 5,10 metileno-tetra-hidrofolato-redutase (MTHFR).
Diversos pesquisadores têm relatado uma freqüência significativamente aumentada de homozigotos da mutação C677T desse gene em afetados, bem como em suas mães. Essa é uma mutação de sentido trocado comum que torna a enzima menos estável que o normal. A instabilidade dessa enzima impede a reciclagem de tetraiodofolato e interfere na metilação de homocisteína em metionina. O alelo mutante é tão comum em muitas populações que entre 5% e 15% da população é homozigota para a mutação. Nos estudos de crianças com defeitos do tubo neural e suas mães, observou-se que as mães dessas crianças tinham o dobro de chance de ser homozigotas para o alelo mutante, que codifica a enzima instável que as controla. Nem todas as mães de crianças com defeitos do tubo neural com baixos níveis de ácido fólico são homozigotas para o alelo mutante de MTHFR, o que indica que baixos níveis de ácido fólico podem ser causados por outros fatores genéticos desconhecidos ou apenas por deficiência dietética. Como esse defeito enzimático contribui para os defeitos do tubo neural e, desde que a anomalia é um resultado direto de níveis elevados de homocisteína, níveis diminuídos de metionina ou algum putro distúrbio metabólico, ainda não se sabe10,11.
Além de genes, diversos fatores ambientais parecem também envolvidos na etiologia da meningomielocele e dos outros defeitos no fechamento do tubo neural. O ácido fólico é o fator de risco mais importante identificado até hoje. Descobriu-se que o risco desses defeitos estava inversamente correlacionado aos níveis do soro materno de ácido fólico durante a gestação, com um limiar de 200 ?g/l, abaixo do qual o risco de desses defeitos torna-se muito significativo. Os níveis de ácido fólico são fortemente influenciados pela ingestão dietética e podem diminuir durante a gestação, mesmo com uma ingestão típica de 230 ?g/dia. Sabe-se que a suplementação periconcepcional durante o primeiro trimestre de gravidez tem reduzido tanto o risco de ocorrência como o risco de recorrência em cerca de 50 a 70%. Recomenda-se, para mulheres que estejam planejando uma gravidez com história familiar negativa de qualquer defeito no tubo neural, a dose de 0,4 mg/dia. Para mulheres com alto risco e com história prévia de filhos com esses defeitos, a recomendação é de 4 mg/dia10-12.
Dentre os fatores ambientais, além da deficiência de ácido fólico, a deficiência de vitaminas A e D, azul tripano, salicilatos, carbamazepina e álcool foram comprovados como causas de meningomielocele em estudos experimentais em animais. Um papel causal tem sido atribuído aos radicais livres, por diminuição de suas enzimas carreadoras, em alguns pacientes. Outros possíveis fatores de risco são: diabetes mellitus materno, idade materna, uso de ácido valpróico para tratamento de epilepsia durante a gestação, obesidade materna, deficiência de zinco e hipertermia intra-uterina4.
Apesar de a etiologia ainda não estar bem esclarecida, acredita-se que a meningomielocele trata-se de um defeito primário da formação da notocorda ou de um defeito na migração dos tecidos mesenquimais laterais à coluna. De acordo com a teoria "two-hit hypothesis", proposta por Heffez et al., em 1990, um evento primário leva à exposição de elementos neurais, causando um desenvolv
EPIDEMIOLOGIA
A ELA apresenta distribuição mundial, sem predileção étnica ou sócio-econômico-cultural. Apresenta maior prevalência na população do gênero masculino (58,5%) e idade média ao diagnóstico de 52 anos (4ª a 6ª décadas). Mostra, ao diagnóstico, quadro espinal puro em 69% dos casos, quadro bulbar puro em 18,5 % dos casos e espinal associado ao bulbar em 12,5 % dos casos. Apenas em 5,9% dos casos correlaciona-se história familiar presente. Apresenta baixa prevalência (4 casos/100.000/ano) e baixa incidência (1,5 casos /100.000/ano)(2).
QUADRO CLÍNICO
A ELA tem diversos aspectos clínicos, principalmente durante seu início. Dois elementos, cuja importância e distribuição são variáveis, coexistem mais freqüentemente.
A Síndrome Neurogênica Periférica traduz-se, essencialmente, por uma atrofia muscular progressiva, com diminuição da força muscular e de início pela extremidade distal dos membros superiores, seguindo evolução troncular. A escavação dos espaços interósseos e o achatamento das saliências nas mãos sugerem aspecto de mão simiesca(3).
Atrofia paraespinal e ptose cervical podem surgir com o avançar da doença.
Em nível bulbar, surge o acometimento progressivo dos núcleos dos nervos cranianos, caracteristicamente os últimos pares, respeitando a metade superior da face e a motilidade ocular. A língua é a primeira a ser acometida, seguida pelo véu palatino, laringe, faringe, músculos peribucais e mastigadores, sendo esse conjunto caracterizado com paralisia labioglossofaríngea.
As primeiras manifestações são as alterações da fonação, tornando-se a voz mal articulada, depois anasalada e, posteriormente, alterações na deglutição.
A Síndrome Neurogênica Periférica apresenta três características semiológicas evidentes:
a) A presença de fasciculações de fibras musculares traduz descarga anormal de uma unidade motora. É freqüente observá-las espontanea-mente desde o primeiro exame, seja nos músculos dos membros, seja no nível da língua; uma injeção de prostigmina pode facilitar seu aparecimento.
b) A ausência de alterações sensitivas objetivas e ausência de alterações no controle esfincteriano retal e vesical.
c) Cãibras são percebidas em mais da metade dos pacientes desde o início da evolução, freqüentemente, mesmo antes do aparecimento de amiotrofia e do déficit motor.
A Síndrome Piramidal confere uma singularidade à amiotrofia. Realmente, nos territórios atingidos, os reflexos tendinosos estão não somente conservados, mas também vivos, exagerados e às vezes, policinéticos4. A exacerbação dos reflexos associa-se nos casos mais típicos, a uma hipertonia espástica.
O acometimento bulbar é responsável pela exarcebação dos reflexos masseterinos e nasopalpebral.
Tal síndrome piramidal nessa patologia apresenta características peculiares, uma vez que, na metade dos casos, não se acompanha de sinal de Babinski e os reflexos cutâneos abdominais apresentam-se freqüentemente conservados. O reflexo palmo-mentoniano, encontra-se, na maioria das vezes, preservado e exarcebado.
DIAGNÓSTICO
Os critérios mais utilizados para o diagnóstico compreendem: sinais de degeneração dos neurônios motores inferiores ao exame clínico, eletrofisiológico ou neuropatológico; sinais de degeneração dos neurônios motores superiores ao exame clínico; disseminação dos sinais de uma região para outra.
São necessárias as ausências de evidência eletrofisiológica de outra doença que justifique a degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores e evidência por neuroima-gem de outra doença que explique os sinais clínicos e eletrofisiológicos.
Foram criados, em 1998, pela Federação Mundial de Neurologia, os Critérios de El Escorial para diagnóstico clínico de ELA3 (quadro 1 e 2)
Divisão topográfica de acometimento da ELA |
Região Bulbar mandíbula, face, palato, laringe, língua
Região Cervical pescoço, membros superiores, diafragma
Região Torácica dorso e abdome
Região Lombossacra dorso, abdome, membros inferiores |
Quadro 1: 1998 - Critérios e El Escorial Federação Mundial de Neurologia(3).
Sinais da ELA |
ELA clinicamente definitiva
Sinais de neurônio motor superior e inferior Bulbar e 2 regiões espinais
Sinais de neurônio motor superior e inferior em 3 Regiões Espinais ELA clinicamente provável
Sinais de neurônio motor superior e inferior em 2 regiões espinais
Sinais de neurônio motor superior em região rostral à neurônio motor inferior |
Quadro 2: Diagnóstico Clínico da ELA(3).
TRATAMENTO
O tratamento visa melhorar a qualidade de vida e diminuir possíveis complicações clínicas dos pacientes, através do suporte de equipe multidisciplinar5.
Medidas Gerais:
A disfagia constitui fonte de muitos fatores complicadores e pode ocasionar desidratação, desnutrição e broncoaspirações de repetição. De início pouco intensa, orienta-se o paciente à alimentação pastosa, ingerida em pequena quantidade e a curtos intervalos. Devido a grande suscetibilidade à desidratação, deve-se evitar o uso de medicações ou substâncias com efeito diurético. Com a progressão da disfagia, torna-se imperativa a utilização de técnicas invasivas, como, por exemplo, a cateterização naso-entérica, gastros-tomia endoscópica ou jejunostomia.
A redução na produção de saliva pode ser obtida com uso de escopolamina, papaína e amitriptilina.
Para a resolução de cãibras, utilizam-se difenil-hidantoína, carbamazepina e baclofen, sendo esse último utilizado no controle de espasticidade.
Para a fadiga muscular, preconiza-se o uso de anti-colinesterásicos, que podem exarcebar as miofascicu-lações.
O cuidado com os distúrbios respiratórios merece atenção especial. Os sinais clínicos respiratórios devem ser monitorizados regularmente. A medida da capacidade vital forçada deve seguir o curso da doença. O emprego da teofilina em baixas doses pode melhorar a contração diafragmática e a função respiratória. A traqueostomia é indicada naqueles pacientes que apresentem broncopneumonia aspirativa de repetição em uso de gastrostomia ou respiração artificial7. O tratamento fonoaudiólogo e o uso de computador ou de voz sintetizada, visando melhor comunicação, são aplicáveis aos pacientes disártricos ou anártricos.
Devido à grande freqüência de distúrbios emocionais, é desejável uma atuação psicoterápica junto ao enfermo e as seus familiares (quadro 3).
Sintomatologia clínica na ELA e respectivo tratamento |
Dor Analgésicos, opióides, carbamazepina
Espasticidade Diazepam, Baclofen, Tizanidina
Cãibras Quinino, Diazepam, Potássio
Depressão Amitriptilina, Fluoxetina, Paroxetina
Agitação/Insônia Midazolam, Alprazolam, Clonazepam
Salivação Excessiva Atropina, Amitriptilina
Fraqueza Muscular Carnitina, Oxandrolona, L-Carnitina |
Quadro 3 - Tratamento sintomático na ELA(7).
Tratamento Específico:
Até o presente momento, o medicamento Riluzol (2-Amino-6-trifluoro-methoxy-benzothiazole) é a única medicação aprovada pelo FDA (Food and Drugs Administration) para tratamento da ELA, aumentando, em média, em três meses a sobrevida dos pacientes.
Seu efeito deve-se à inibição do neurotransmissor excitatório glutamato e sua não liberação na fenda pré-sináptica dos neurônios motores, impedindo neurotoxicidade e morte neuronal.
A dose preconizada é de 100 mg/dia, divididas em duas tomadas, sendo bem tolerado e apresentado poucos efeitos colaterais6.
O implante autólogo de células indiferenciadas é uma técnica promissora e permite potencialmente o repovoamento dos neurônios motores e até recuperação motora já perdida. Até o presente momento, faltam maiores conhecimentos para sua realização.
Reabilitação:
Preconiza-se a realização contínua de fisioterapia motora e respiratória associado à assistência manual e mecânica à tosse e introdução precoce da assistência ventilatória não invasiva5.
Inicialmente, preconiza-se o limite de queda de 50% da capacidade vital forçada para introdução à assistência ventilatória, porém, antes desse valor, já poderá ocorrer hipoxemia noturna e diminuição da pressão respiratória máxima, sendo, então, necessária avaliação individualizada.
REFERÊNCIAS
1. Lewis PR. How Amyotrophic Lateral Sclerosis Got Its Name: The Clinical Pathologic Genius of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol. 2001; 58:512-15.
2. Dietrich-Neto F, Callegaro D. Amyotrophic lateral sclerosis in Brazil: 1998 national survey. Arq Neuropsiquiatr. 2000;58: 607-15.
3. Bryan JT, Mary BC. Clinical Features of Amyotrophic Lateral Sclerosis According to the El Escorial and Airlie House Diagnostic Criteria: A Population-Based Study Arch Neurol. 2000; 57:1171-76.
4. Jeffrey LE. A Clearer View of Upper Motor Neuron Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 1998;55:910-12.
5. Lewis PR. Management of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Swiss Med Wkly. 2005;135:626-9.
6. Marc R. An Analysis of Extended Survival in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis Treated With Riluzole. Arch Neurol. 1998;55:526-29.
7. http://www.tudosobreela.com.br
8.http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/spinal/als.htm
Copyright
Hospital Ana Costa S.A. Todos os direitos reservados. É proibida a reprodução
do conteúdo desta página em qualquer
meio de comunicação, eletrônico
ou impresso, sem autorização escrita
do Hospital Ana Costa S.A.. Para saber como adquirir
o direito de publicação das notícias
mande sua solicitação para o endereço falecom@revistamedicaanacosta.com.br
