Anomalias numéricas dos cromossomos sexuais: características epidemiológicas e genéticas das síndromes de Turner e Klinefelter
Numeric alterations of sexual chromossomes: genetic and epidemiological traits of turner and Klinefelter syndromes

 

 

Denize Campos Cavalcanti 1
Henrique Douglas Melo Coutinho 2,3

 

1 Discente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj ;
2 Docente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj
3 Docente - Universidade Regional do Cariri – Urca.

 

Local onde o trabalho foi realizado: Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho, Universidade federal da paraíba – UFPB, Centro de ciências exatas e da natureza – CCEN, Departamento de biologia molecular – DBM, Laboratório de biologia molecular e ecologia – LABIME, CEP:58051-900 - e – mail hdouglas@zipmail.com.br e h-douglas@bol.com.br

Recebido em 8 de agosto, 2005; aceito para publicação em 24 de novembro,2005.

 

 

RESUMO

As anomalias dos cromossomos sexuais resultam principalmente em aneuploidias que são classificadas como monossomias e trissomias, observadas em diversas anormalidades como nos cariótipos 47, XXX, 47, XXY, 47, XYY ou 45, X. Estas são originadas principalmente a partir de erros da não disjunção durante a gametogênese, onde um espermatozóide ou um óvulo leva um cromossomo sexual extra. As monossomias caracterizam-se pela perda de um ou mais cromossomos e a única compatível com a vida é a síndrome de Turner (45,X), tendo como características baixa estatura, ausência de desenvolvimento sexual e vários defeitos somáticos. Já as trissomias têm como principal fator etiológico uma idade materna avançada e o aumento do número de cromossomos sexuais extras sendo a severidade da doença aumentada proporcional ao número de cromossomos extras como acontece nas síndromes 47,XXX, 48,XXXX, 49,XXXXX. A mais comum das trissomias é a síndrome de Klinefelter, que afeta 1:1000 homens, resultando em falhas dos testículos, deficiência de andrógenos e prejuízos na espermatogênese. O tratamento e o diagnóstico precoce é de grande importância para melhorar as condições de vida desses pacientes que, geralmente, apresentam distúrbios psicológicos, com baixa da auto-estima. O aconselhamento genético nessas condições é desprezível.

Palavras-chave: cromossomos sexuais, trissomia, monossomia, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter.

 

ABSTRACT

The anomalies in the sexual chromosomes are mainly aneuploidy, being classified as monosomy and trisomy, resulting in several abnormalities as observed in the karyotipes 47,XXX, 47,XXY, 47, XYY, or 45, X. These are originated from misdisjunctions during the gametogenesis, where a spermatozoid or an ovum takes an abnormal number of chromosomes. The monosomy is characterized for the loss of one or more chromosomes, and the only one with possibilities of life is the Turner's syndrome (45,X), characterized for low stature, lack of sexual development and several somatic defects. The trisomy has the advanced maternal age as the main etiological factor with increase in the number of extrasexual chromosomes, being the severity of these diseases proportional of extra chromosomes number, as happens in the syndromes 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX. The most common sexual trisomy it is the Klinefelter's syndrome, with frequency of 1:1000 men, resulting in flaws of the testicles, deficiency of androgenic synthesis and damage in the espermatogenesis. The treatment and the previous diagnosis has a high importance to improve the life conditions of those patient, who usually present psychological disturbances, with drop of the self-esteem. The genetic couseling in those conditions is despicable.

Keywords: sexual chromossomoes, trisomy, monosomy, Turner's syndrome, Klinefelter's syndrome.

 

 

INTRODUÇÃO

Anormalidades dos cromossomos ocorrem com freqüência surpreendente em humanos. Das diferentes classes de anormalidades, a aneuploidia que significa a perda ou ganho de um cromossomo inteiro; isso é monossomia ou trissomia é sem dúvida a mais comum e clinicamente a mais importante. Ela ocorre em 5% de todas as gravidezes clinicamente reconhecidas e uma taxa até mais alta é indicada pela análise citogenética direta dos gametas humanos. 1

A adição de um cromossomo X ou Y em mulheres ou homens normais resultam nos cariótipos 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX, 47, XXY, 47XYY, ou 45, X. Estas anormalidades dos cromossomos sexuais são relativamente comuns acontecendo em pelo menos 1: 400 nascimentos. 2,3 Das monossomias dos cromossomos sexuais, a única compatível com a vida está a 45, X, condição que causa síndrome de Turner, sendo menos freqüente que as trissomias, pois ocorrem em 4 % de todas as gravidezes clinicamente reconhecidas, sendo a mais comum a 47, XXY. 4

O propósito deste artigo é resumir o conhecimento atual sobre a as condições supracitadas enfocando especialmente a origem, aspectos genéticos e clínicos.

 

Síndrome de Turner

A síndrome de Turner (ST) descrita na década de 40, é característica do sexo feminino e ocorre numa proporção de 1:2500 a 1:5000 nascimentos vivos. 5 É caracterizada citogeneticamente pela presença de um cromossomo X normal e perda total ou parcial do segundo cromossomo sexual. 6 Geneticamente mulheres com síndrome de Turner são diagnosticadas com um dos seguintes cariótipos: 45, X (mais freqüente) ou 45, X/46, XX com o segundo cromossomo X anomal, 45,X/46,XX mosaico ou 46,XX com o segundo cromossomo X anormal. 7

Os diversos sinais dismórficos e condições mórbidas associadas que podem ser encontrados nas portadoras da ST são o distúrbio do crescimento esquelético, as anomalias das células germinativas (hipogonadismo primário e esterilidade), a obstrução linfática (higroma cístico, anomalias cardiovasculares), entre outros. 6 Está associada a diversas morbidades, que podem ser conseqüentes às anomalias congênitas, às doenças mais prevalentes, à falta de tratamento ou ao próprio tratamento e ao envelhecimento. 5 Ao nascimento, crianças com esta síndrome em geral têm edema no dorso do pé, um sinal de diagnóstico útil. 8

As anomalias congênitas mais prevalentes são os estigmas diversos (palato em ogiva, cúbito valgo, epicanto e outros). As doenças cardíacas (principalmente as lesões do “coração esquerdo”) e as renais (duplicidade do sistema coletor, rotação dos rins), ocorrem em cerca de 40% das pacientes. É descrita também uma alta incidência de outras doenças, como otite média, hipertensão, resistência insulínica, hipercolesterolemia, endocardite e doenças autoimunes, entre elas o hipotireoidismo, doença celíaca e o vitiligo. O hipogonadismo levaria ao envelhecimento precoce, osteoporose e risco de doença cardiovascular provocada pela falta da proteção estrogênica, a baixa estatura e a má qualidade de vida, mas são poucos os relatos do envelhecer na ST. Em estudo recente, Gravholt sugeriu ocorrer uma diminuição do tempo de vida da ST conseqüente à maior incidência de doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes e fraturas, embora os riscos aumentados de fraturas seriam semelhantes para qualquer faixa etária. 5

Dois aspectos particulares lhe conferem grande importância clínica: a sua elevada incidência, e a curiosa condição de ser a primeira desordem cromossômica com tratamento hormonal eficaz, melhorando substancialmente a qualidade de vida dos portadores. 9

 

Densidade mineral óssea e a síndrome de Turner

O pico de formação óssea está sob a influência de diversos fatores, como herança genética, sexo, raça, atividade endócrina (fatores endógenos), nutrição e atividade física (fatores exógenos). Esse período de ápice de aquisição de massa óssea representa a chave determinante para a saúde do osso no decorrer da vida. Aproximadamente 60% do risco de osteoporose pode ser explicado pela quantidade de osso mineral ineficazmente adquirida no início da vida adulta, o que representa um risco importante para o desenvolvimento de osteoporose. Mulheres que apresentam conteúdo ósseo baixo por hipoestrogenismo na puberdade apresentam risco proporcionalmente elevado de osteoporose e fratura óssea. 6

Desde as primeiras descrições sobre a ST, a osteoporose tem sido relatada como um achado inerente a essa patologia, devido à deficiência estrogênica conseqüente à falência ovariana, semelhante às mulheres pós-menopausadas, e/ou a um defeito ósseo intrínseco, semelhante às outras anormalidades ósseas encontradas nessa condição, ligadas à displasia esquelética. 6

A medida da DMO representa um dos melhores parâmetros para avaliação das condições ósseas, apresentando alto valor preditivo para a existência de osteoporose. Trata-se de modelo interessante para avaliação da massa óssea. Dentre os métodos mais utilizados para a avaliação da DMO destaca-se o densitômetro duo-energético ou de dupla absorção (DEXA - Dual Energy X-Ray Absorptiometry ), que tem mostrado maior precisão com a utilização de menor dose de irradiação quando comparado aos demais métodos disponíveis. 6

Além da densidade mineral óssea (DMO), outros fatores contribuem para o risco de fratura óssea, entre eles a idade, a geometria e tamanho do esqueleto, a arquitetura e o turnover ósseo e o risco de queda.O preciso envolvimento da DMO no risco de fratura ainda permanece em discussão em diversas situações clínicas, entre elas a ST. No entanto, estudos com ST têm mostrado um risco aumentado de fratura de punho em pacientes pré-puberais e DMO normal, assim como fraturas de membros superiores, colo do fêmur e vertebrais em pacientes acima dos 45 anos de idade e DMO alterada. 6

O tratamento da osteoporose consiste em reposição com estrogênio, mas o momento em que deve ser iniciada essa reposição ainda é assunto em debate, e os argumentos favoráveis sugerem que uma reposição precoce seria de utilidade na constituição de uma massa óssea mais saudável e possibilitaria uma otimização na aquisição do pico de massa óssea. Por outro lado, outros estudos indicam que a utilização precoce de microdoses de estrogênio poderia prejudicar a estatura final alcançada com o uso de hormônio de crescimento. 9

Falências ovarianas na síndrome de Turner

Em mulheres, a fertilidade é o resultado de uma série de eventos moleculares complexos que se inicia na vida intrauterina, com a diferenciação ovariana e a formação dos folículos primordiais, e continua depois do nascimento, por um processo molecular e plástico, altamente coordenado e sincronizado. A falência ovariana é um quadro clínico abrangente que afeta os aspectos endócrinos e germinativos gonadais. Do ponto de vista endócrino, é caracterizada pelo hipogonadismo hipergonadotrófico e, do ponto de vista reprodutivo, pela perda da fertilidade. A proliferação da ovogônia ocorre somente no período pré-natal e após a puberdade um “pool” de ovócitos completam sua diferenciação a cada ciclo menstrual. Apesar da idade da menarca estar decrescendo neste século, a da menopausa, por sua vez, permanece invariável em relação ao tempo. 10

 

Folículos primordiais e maturação folicular

A foliculogênese inicia-se através de fatores intraovarianos e extraovarianos. Em conseqüência disso, mutações em genes responsáveis por essa etapa do desenvolvimento gonadal podem afetar os múltiplos componentes ao longo dessa via, levando à falência ovariana e infertilidade. A interrupção do desenvolvimento de células germinativas pode estar associada à falência ovariana completa em decorrência da atresia folicular acelerada que ocorre depois da vigésima semana de gestação.É possível, porém, o desenvolvimento gonadal incompleto sem folículos, em mulheres com cariótipo normal (46, XX). É o que ocorre na “ disgenesia gonadal pura ” (DGP 46, XX). Nessa condição, a produção dos hormônios sexuais à puberdade fica prejudicada, resultando em infantilismo sexual e amenorréia primária. 10

Um número decrescente de células germinativas está associado à “ falência ovariana parcial” , cujo quadro clínico de hipogonadismo instala-se com amenorréia secundária, apresentando elevados níveis de gonadotrofinas hipofisárias em mulheres com menos de 40 anos de idade. Esses casos são denominados de “ falência ovariana prematura ” (FOP), desordem que pode ocorrer em 1% das mulheres. A disgenesia gonadal pura 46,XX (DGP) e a falência ovariana prematura (FOP) podem fazer parte de um espectro dentro das falências ovarianas com diferentes manifestações clínicas decorrentes de processos etiopatogênicos semelhantes. 10

A disfunção ovariana pode ser causada por diminuição do número inicial de folículos primordiais, atresia, apoptose acelerada dos folículos, alterações nos mecanismos de recrutamento do folículo dominante ou, ainda, interrupção do processo de maturação folicular. Diferentes mecanismos genéticos são pertinentes a esses processos, incluindo rearranjos do cromossomo X, mutações de genes autossômicos, genes ligados ao X e no DNA mitocondrial, como também a determinantes poligênicos e multifatoriais. 10

 

Cromossomo X e falência ovariana

Múltiplas alterações no cromossomo X estão relacionadas à fertilidade e à duração do período reprodutivo das mulheres. Dois segmentos no braço longo do cromossomo X (Xq) são definidos como contendo loci para a falência ovariana: FOP1 (Falência ovariana prematura 1) que compreende Xq26- qter, e FOP2 (Falência ovariana prematura 2) Xq13.3-Xq22. Parece que deleções distais que afetem o segmento cromossômico FOP1 resultam em falência ovariana entre 24 e 29 anos, enquanto que mutações em FOP2 causam disfunção ovariana mais precocemente, entre 16 e 21 anos. 10

A ausência completa de um dos cromossomos X, como no caso da Síndrome de Turner, resulta em disgenesia ovariana e sinais clínicos típicos, que incluem a baixa estatura. A disfunção ovariana na Síndrome de Turner pode ser resultado da perda da dosagem diplóide de um ou mais genes vitais para o desenvolvimento gonadal, estando ambos os alelos normalmente ativos na ovogênese. A haploinsuficiência de genes como causa de falência ovariana prematura explicaria porque deleções e translocações que causam interrupções de genes no cromossomo X afetam a função ovariana. 10

 

O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 1

Quando o segmento cromossômico FOP1 é afetado, a disfunção ovariana decorre de alteração no gene responsável pela “ síndrome do cromossomo X frágil” . A Síndrome do X frágil é uma causa comum de retardo mental devido à expansão acima de 200 cópias da repetição CGG no primeiro exon do gene FMR1, mapeado em Xq27.3, o que provoca o silenciamento desse gene. Pesquisas recentes relataram que mulheres com expansão intermediária, entre 50 e 200 repetições (denominada de “ pré-mutação ”) e que não têm retardo mental apresentam maior incidência de falência ovariana prematura. O papel do gene FMR1 na função ovariana permanece, entretanto, desconhecido. 10

Ainda no segmento FOP1, o gene QM da proteína ribossomal L10 (RPL10) mapeado na banda Xq28, é um gene recém identificado que foi originalmente classificado como sendo um supressor de tumor. Essa proteína pertence a uma classe de proteínas regulatórias de transcrição altamente conservada na evolução dos eucariotos, sendo expressa em diversos tecidos. O gene QM pertence a uma família poligênica com representantes em outros cromossomos e pode estar envolvido em processos pós-transcricionais que são essenciais para a diferenciação de tecidos específicos durante a embriogênese. A localização do gene QM em Xq28, sua expressão e funções, faz dele um gene candidato à disgenesia gonadal ligada ao cromossomo X. 10

Há forte evidência em Drosophila e indicação em humanos de que deficiências de proteínas ribossomais podem levar a um fenótipo anormal. Em Drosophila , o fenótipo denominado Minute se caracteriza por corpo reduzido e infertilidade resultante de deficiência de genes de proteínas ribossomais espalhados pelo genoma.Os autores sugerem que esse fenótipo na Drosophila seja o equivalente ao fenótipo humano da síndrome de Turner. Outro gene de proteína ribossomal, o RPS4, mapeado no cromossomo X, quando deficiente, é candidato a determinar certas características da síndrome de Turner. 10

 

O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 2

No segmento cromossômico FOP2, onze translocações presentes em pacientes com falência ovariana prematura foram mapeadas numa região de 15Mb em Xq21. Esses pesquisadores concluíram que pelo menos oito genes nessa região cromossômica possam estar relacionados à falência ovariana prematura. O único gene candidato mapeado no segmento Xq13 a Xq26 é o gene homólogo humano ao diaphanous da Drosophila melanogaster (DIAPH2), localizado em Xq22. Foram identificadas deleções no último exon na região 3' do gene DIA em uma família portadora de falência ovariana prematura. Este gene, quando se apresenta mutado, afeta a espermatogênese e a ovogênese em Drosophila . A proteína DIA é o primeiro membro da família de proteínas do crescimento FH1/FH2. Membros dessa família de proteínas participam da reorganização do citoesqueleto e de outros processos morfogenéticos mediados pela actina, que são requeridos nas etapas iniciais do desenvolvimento gonadal. Também foram identificadas transcritos do gene DIA no ovário humano adulto e também em ovários de fetos de ratos, confirmando o seu papel na ovogênese e possivelmente nos estágios mais tardios do desenvolvimento do ovócito. A análise de mutações do gene DIAPH2 em pacientes portadores de falência ovariana prematura pode esclarecer o seu papel na gênese da insuficiência gonadal, tendo em vista que a disgenesia gonadal pura, 46XX e a falência ovariana prematura podem ser diferentes manifestações de processos etiológicos semelhantes. 10

 

Genética

Pacientes mosaicos com estrutura do cromossomo X anormal, normalmente tem o fenótipo clássico da síndrome de Turner. Aproximadamente 20% dos pacientes mosaicos têm um cromossomo sexual marcado que normalmente é um cromossomo X mas em aproximadamente 6% dos casos a segunda linhagem celular contém uma estrutura anormal do cromossomo Y. A presença de material Y-derivado em pacientes com fenótipo de Turner é correlatada com um risco alto de gonadoblastoma em desenvolvimento e disgerminoma. Postulou-se que gene do gonadoblastoma, GBY, não tem contudo sido identificado mas fica provavelmente situado perto do centrome do cromossomo Y. Recentemente, TSPY, um gene de multi-cópias localizado principalmente na região crítica do GBY com várias cópias homólogas em intervalos de proximadamente 4 e 5 no braço longo, emergiu como provável candidato para GBY. 11

Alguns pacientes exibem retardo mental e dismorfismo que não é característica típica dessa síndrome.O fenótipo severo tem sido atribuído ao fato de os pequenos ou minúsculos cromossomos X em anel não terem o centro de inativação do X e não expressarem o gene XIST na região Xq13. 8,11 A descoberta de um X em anel em um diagnóstico pré-natal pode levar a uma grande incerteza e são indicados estudos de expressão de XIST. Grandes anéis contendo o centro de inativação do X e expressando XIST seriam preditivos de um fenótipo da síndrome de Turner.Um pequeno anel sem XIST, ou não o expressando seria preditivo de um fenótipo muito mais grave. 11

 

Análise molecular e citogenética

PCR-PRINS-FISH

A identificação de seqüências específicas dos cromossomos X e Y tem grande importante na correlação entre o fenótipo e o cariótipo da síndrome e para um aconselhando genético adequado. 11

A determinação da origem de material cromossômico que não pode ser identificado através de técnicas convencionais permanece uma das dificuldades principais na citogenética clínica.A introdução de metodologias moleculares, como hibridação in situ com fluorescência (FISH) provou ser uma das técnicas mais eficazes para determinação da origem dos cromossomos marcados 12 principalmente para casos de mosaicos, PRINS, e reação de cadeia de polimerase (PCR) tem provado uma habilidade para identificação da origem de cromossomos marcados na síndrome de Turner. 11

Diagnóstico

O diagnóstico pré-natal da síndrome de Turner pode ser feito através da ultra-sonografia, observando a presença geralmente de um higroma cístico.Quando em crianças, o diagnóstico pode ser realizado logo após o nascimento pela presença de edema no dorso dos pés. 8

Na fase adulta além do diagnóstico clínico, o laboratorial também tem grande importância na detecção dessa síndrome, e é feito através da cariotipagem de células sanguíneas. 8

Tratamento

Antes da puberdade, deve-se instituir o tratamento de reposição com estrogênio para provocar maturação das mamas, grandes lábios, vagina, útero e trompas de Falópio. Os índices de crescimento linear e maturação óssea são aproximadamente dobrados durante o primeiro ano de tratamento com estradiol, porém a altura definitiva dos pacientes raramente se aproxima da prevista. O tratamento com hormônio do crescimento acelera o crescimento, porém não está estabelecido se tal tratamento tem algum efeito sobre a altura final. 13

Na idade adulta, muitas pacientes com a síndrome de Turner se aflingem por sua infertiidade e baixa estatura. Embora a terapia com estrogênios possa levar ao desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos, caracteres sexuais secundários e menstruações, não corrige a infertilidade, que é uma característica quase constante, resultado da atresia das células germinativas iniciais. 14

Tumores gonadais são raros nas pacientes 45,X, porém têm ocorrido em várias pacientes com mosaicismo envolvendo o cromossoma Y; consequentemente, as gônadas estriadas devem ser removidas de qualquer paciente com evidência de virilização ou uma linha celular contendo Y. 14

 

Síndrome de Klinefelter

A Síndrome de Klinefelter (SK) é a mais comum desordem dos cromossomos sexuais que afeta 1 entre 1000 homens 1 e resulta em falha nos testículos, deficiência de andrógenos, e danos na espermatogênese. Foi descrito primeiro em 1942 quando Klinefelter juntamente com outros, descreveu 15 uma coorte de nove homens com ginecomastia, ausência de esperma, hipogonadismo e concentrações aumentadas de FSH, quando comparadas com aquelas vistas em homens castrados. 16 Eles acreditavam que o hipogonadismo surgiu principalmente do fracasso das células de Sertoli dos testículos, o local da spermatogênese, ao passo que a distribuição apropriada dos cabelos pubianos e axilares indicava função relativamente normal das células de Leydig que produzem testosterona, 15 e que as concentrações substancialmente aumentadas de FSH fossem causadas por baixos ou níveis ausentes de um possível hormônio testicular secundário diferente da testosterona.Com isso, postulou-se que este 16 regulava o nível de gonadotrofinas por feedback negativo e que eles rotulavam ou inibiam o hormônio X. 15

Sobre a causa da síndrome, eles tinham menos certeza. Eles observaram inflamação e infecção testicular, além da obstrução dos ductos deferentes nos homens, e notaram que as lesões avistadas através da biópsia dos túbulos seminíferos não afetavam a histologia das células de Leydig, o interstício do testículo e o epidídimo. E notaram que o tratamento com testosterona não melhorou a ginecomastia e a infertilidade. 16

Em 1949, Barr e Bertram descobriram uma densa massa de cromatina, chamada tempos depois de cromatina sexual ou Corpúsculo de Barr, nos núcleos de células nervosas de gatos do sexo feminino, mas não nas de gatos do sexo masculino. A descoberta que os Corpúsculos de Barr estão presentes nos núcleos de células somáticas femininas, mas não no tecido humano masculino conduziu ao uso células manchadas da mucosa bucal , para saber se a genética do sexo de uma criança era determinada pela presença ou ausência do Corpúsculo de Barr (presença indica sexo feminino). Em 1956, dois grupos de investigadores descreveram sete pacientes com SK usando resultados de sujeiras bucais que demonstrava o Corpúsculo de Barr. Em 1959, a descoberta que um paciente com SK teve 47 cromossomos, inclusive um cromossomo de X extra (o cariótipo de 47,XXY), estabeleceu que o Corpúsculo de Barr visto na SK representa um cromossomo X adicional. Estudos subseqüentes mostraram outras aberrações do cromossomo X na SK, incluindo 48, XXXY e mosaicismo, nos quais a primeira linhagem celular normal de um homem tem o componente XY enquanto outra é XXY ou alguma outra variante. O Corpúsculo de Barr pode não ser detectado em resultados de sujeiras bucais no mosaicismo, desde que as células da mucosa bucal sejam do tipo normal XY, ao passo que os cromossomos X extras só podem ser detectados nos testículos ou nas células sanguíneas periféricas. 15

Os componentes constantes da desordem persistem nas descrições de Klinefelter e outros, mas em contraste com a hipótese dos mesmos, células de Leydig são hipofuncionais, embora os níveis de testosterona podem estar na gama normal, e os pacientes exibem graus diversos de virilidade.A hipótese deles estava correta, porém, sobre a presença de um segundo hormônio testicular. 15

 

Etiologia/Genética

A presença de um cromossomo X extra é considerada o fator etiológico fundamental da SK.Este é normalmente adquirido por um erro de não-disjunção durante a gametogênese onde um espermatozóide (53%) ou um óvulo (44%) leva um cromossomo X extra além do único cromossomo do sexo normal. Também pode resultar de um erro na divisão durante a mitose no zigoto. 15,16 Um estudo que usa sondas de DNA achou que a não-disjunção paternal respondia por 53.2% de casos, erros na meiose I materna por 34.4%, erros na meiose II materna por 9.3%, e erros na mitose pós-zigótica por só 3.2%. Havia uma correlação positiva somente entre idade materna e erros na meiose, sendo o risco de uma mulher abaixo de 25 anos ser de 3%, 36 anos, de 10% e 42 anos, maior que 33% de chances de ter um filho com trissomia. Aqueles erros na gametogênese materna e paterna eram quase igualmente responsáveis para causar o cariótipo 47, XXY contrastando com a maioria dos casos de aneuploidia de autossomos (ex: trissomia do 21) na qual a meiose materna é responsável pela grande dos erros. Isto pode ter relevância no aconselhando genético, porque na maioria dos exemplos, não há nenhuma evidência para sugerir que o processo de não-disjunção cromossômica é mais hábil para se repetir em uma família particular, o que seria provável para acontecer na população geral. 15

 

Mitose Pós-zigótica

Um mecanismo de não-disjunção do cromossomo X maternal resultante de erro mitótico próxima à divisão celular do concepto. Essa classe de erros maternos aparenta ser mais comum para o cromossomo X do que nas trissomias autossômicas, sendo associado significativamente com o aumento da idade materna. 1

 

Erro na Meiose I nulitransicional materna

São as mais comuns, se deve na maioria dos casos da não transição do cromossomo X materno, do não cruzamento de homólogos.Conseqüentemente a ausência completa da recombinação explica uma proporção significativa do cromossomo X materno na trissomia. 1

 

Erro na Meiose I transicional materna

São as menos comuns, ocorrendo recombinação aparentemente normal com nenhuma mudança no mapa dos cromossomos e sem significante mudança no padrão normal da recombinação. Essa classe está mais relacionada com o aumento da idade materna quando comparada com grupos controles e a classe de meiose I nulitransicional. 1

 

Erro na Meiose II materna

O terceiro mecanismo de não disjunção do cromossomo X ocorre durante a meiose II. Para essa classe, a recombinação está normal e aparece independente dos eventos na MI. Não há associação com o aumento da idade materna, distinguindo-se as trissomias autossominais do cromossomo X da não-disjunção maternal na MII. 1

 

Erro na meiose I nulitransicional paterna

Essa classe de erro não-disjuncional está associada com a completa ausência de recombinação entre os cromossomos X e Y no PAR 1 e aparenta ser a principal causa de não-disjunção XY. Uma completa ausência de pareamento nas células humanas causa infertilidade com encarceramento no desenvolvimento das células germinativas. Algumas deleções existentes no PAR 1 pode reduzir a homologia existente entre X/Y e pode ter um efeito adverso no pareamento ou na recombinação, explicando uma série de casos de não-disjunção cromossomial paterna. 1

 

Erro na meiose I transicional paterna

Menos comum do que o erro na meiose I nulitransicional, geralmente está associada com o cruzamento do cromossomo já pareado. Ele aparenta está bem distribuído por toda extensão do PAR 1. 1

 

Fisiopatologia

Síndrome de Klinefelter é uma forma de fracasso testicular primário, com níveis de gonadotropinas elevados que surgem da falta de inibição da glândula pituitária. Embora a função endócrina dos testículos possa ser diminuída já em vida fetal, com níveis de testosterona no sangue do cordão umbilical de crianças com XXY que é mais baixo que os indivíduos controles, a função da glândula pituitária pós-natal em pacientes com SK é notavelmente normal até puberdade. Estudos de meninos pré-púberes com um cromossomo X extra não revelou nenhuma diferença de controles pré-púberes em relação a níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), e testosterona ou em relação a respostas dos hormônios liberador de gonadotropinas. Nas idades de 12 a 14 anos, notou-se elevados níveis de FSH e LH e um desvio dos níveis de testosterona para baixo do normal. 1

A biópsia testicular de crianças com esta desordem revelou somente número reduzido de células germinativas; depois do começo de puberdade, porém, a patologia muda as características da SK como transparência e fibrose dos túbulos seminíferos, levando ao aparecimento de pequenos e encolhidos testículos, e azoospermia. Esta perda da função túbulos seminíferos e das células de Sertoli resultada em uma diminuição marcada dos níveis do inibidor B, presumivelmente o regulador de hormônio dos níveis de FSH. 15,16 . Em assuntos de homens normais, a secreção pulsátil de LH estimula a síntese e secreção de testosterona que em troca inibe o LH pituitário e a secreção de FSH. A presença de níveis aumentados de LH no soro, apesar de níveis de testosterona abaixo do normal indica que os pacientes com SK têm uma alteração hipotalâmica-pituitária-gonadal. 15

A patogênese da ginecomastia nos pacientes com SK ainda é obscura. Os níveis séricos elevados de estradiol no soro desses pacientes parecem ser derivados do aumento da conversão periférica de testosterona e estradiol e uma diminuição da taxa de liberação. 15

 

Manifestações clínicas

Quando acontece de células de Leydig fracassarem antes da puberdade, níveis de testosterona são baixos, as mudanças normais da puberdade não se desenvolvem, e as características óbvias de eunucoidismo estão presentes. Características de deficiência de andrógeno incluem eunucos com pernas anormalmente longas e palmo de braço maior que altura; escassez ou ausência de pêlos faciais, axilares e pubianos, ou cabelo do corpo; massa muscular diminuída, com uma distribuição feminina de tecido gorduroso, inclusive ginecomastia , testículos e pênis pequenos. Em muitos pacientes com SK do tipo clássica, os níveis de testosterona podem estar na gama normal ou abaixo do normal. Os níveis totais de testosterona podem ser falsamente altos; os níveis no soro da testosterona ligada a globulina em pacientes com SK é elevada, e níveis de testosterona livres, que podes informar precisamente o estado de andrógenos na SK é baixo. Níveis de gonadotropinas no soro (particularmente FSH) é uniformemente elevado na SK. Há uma variabilidade larga em expressão clínica, relacionado a cronometragem e a quantia de deficiência de andrógeno. 15,17

As características constantes da desordem são testículos pequenos e ausência de espermatogênese, diminuição de cabelos faciais e pubianos de pele diminuída, ginecomastia, e baixos níveis de testosterona. Os testículos são reduzidos, normalmente são menores que 2 cm de comprimento, 1 cm de largura, e 4 ml de volume em adultos, comparados com os valores normais de 4 cm , 2.5 cm , e pelo menos 15 ml, respectivamente. Além disso, os testículos são tipicamente mais firme que o normal devido a fibrose dos túbulos seminíferos. 15

Indivíduos mosaicos têm uma diversidade até mais larga de resultados, especialmente nas características histológicas observadas através de biópsias dos testículos.Amostras de homens com genótipo de XY/XXY revelam que 14% a 61% dos túbulos seminíferos deles continham espermátides amadurecendo, o que explica os casos raros de fertilidade nestes pacientes. 15

O esqueleto de eunucóides freqüentemente presente na SK consiste em um aumento do palmo de braço que excede o comprimento do corpo por dos 2 cm ou mais, e uma altura sobre-normal, normalmente maior que 1,84 cm e principalmente atribuível a pernas anormalmente longas.Este aumento do comprimento surgiu não só devido ao retardo no fechamento das epífises devido a deficiência de andrógeno, mas por causa também de uma diferença fundamental na taxa de crescimento causada pela presença do cromossomo de X adicional. A deficiência de testosterona, porém, contribui para anormalidades nas proporções do corpo, como nos eunucóides. Semelhantes características do esqueleto acontecem em outras desordens onde há insuficiência de andrógeno antes de puberdade. 15

 

Doenças associadas:

Câncer:

Carcinoma de mama é raro em homens; sua incidência na maioria das populações é menos de 1 caso por 100 000 homens por ano. Porém, é pelo menos 20 vezes mais comum em pacientes com SK que responde por aproximadamente 4% de todos os casos.Embora alguns autores não acharam uma relação entre o SK e o câncer de mama nos homens, devido a amostra estudada ter sido muito pequena, a incidência esperada de câncer de mama na SK aproximadamente 1 caso para cada 5000 homens. Quase todos pacientes com o SK e câncer de mama têm ginecomastia que pode ser considerado como um fator que predispõe câncer. 15

Células tumorais germinativas, extra gonadais, também aparecem com freqüência aumentada na SK. O paciente típico é 15 a 30 anos de idade e tem metástase normalmente com envolvimento no mediastino. Estes neoplasmas provavelmente surgem da migração incompleta das células germinativas primordiais do endoderma. A persistência de níveis elevados de gonadotropinas na SK pode contribuir para transformação maligna destas células. Até em extensas metástases esses tumores são potencialmente curáveis com quimioterapia. 15

 

Doenças auto-imunes

As principais doenças autoimunes associadas com a SK são: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e síndrome de Sjögren. 15

A prevalência das doenças autoimunes, incluindo o LES, pode ser maior nos pacientes com SK, que apresentam maiores concentrações sangüíneas de estrogênio e menor relação testosterona/estradiol. A estimulação crônica com estrogênios, a diminuição da produção de testosterona, o aumento de anticorpos autoimunes em pacientes com aberrações cromossômicas e a presença de LES em parentes de primeiro grau têm sido implicados como fatores da patogênese do LES. 18

A reposição androgênica em homens com SK e LES está freqüentemente associada com a resolução dos sintomas reumáticos, mas há contradições sobre a resolução das anormalidades imunológicas. As muitas associações entre baixos níveis de androgênios e autoimunidade em homens sugerem que o androgênio tenha um potencial terapêutico. 18

Em conclusão, nesta rara associação de SK e LES, a alteração da relação testosterona:estrogênio resultaria, hipoteticamente, na perda do “fator proteção” dos andrógenos ou na predominância da atividade estrogênica como facilitadora da atividade do LES, mediada por modificações sobre as diferentes populações linfocitárias, citocinas e anticorpos envolvidos. 18

O papel dos esteróides sexuais, tanto clínico como imunológico na associação do SK e LES, ainda está para ser elucidado por uma análise sistemática mais detalhada da literatura ou por estudos prospectivos a longo prazo. 18

 

Doenças psiquiátricas

A prevalência de SK em homens em instituições mentais e penais é aproximadamente 1%, 5 vezes mais alto que na população geral que conduziu à convicção que os pacientes com KS são mentalmente subnormais e propensos a comportamento criminal. Amplos estudos refutaram estas impressões, mas eles demonstraram uma freqüência mais alta de inaptidões e um pobre controle de impulso, resultados que podem explicar a taxa aumentada de encarceramento. 15 Embora muitos pacientes com KS têm sobre-média ou inteligência superior, o baixo desempenho escolar é comum, com reduções de Q.I. verbais, fala atrasada e aquisição de idioma e memória à curto prazo diminuída. 15,19 Nestes há uma incidência mais alta de dislexia e déficit de atenção. 15 Estas dificuldades intelectuais parecem derivar do cromossomo X extra, e, realmente, pacientes com variantes de SK que possuem mais cromossomos X (ex: 48,XXXY; 49,XXXXY) tenha maior incidência de retardamento mental. 15,19,20

Desordens psiquiátricas que variam de ansiedade e neuroses à psicose, e depressão são comuns na SK. Os adolescentes com KS se consideram mais sensíveis, introspectivo, apreensivo, e inseguro. Eles também apresentam um menor interesse sexual pelas meninas. A combinação de características físicas femininas, coordenação motora pobre, dificuldades na fala e memória, não valorização do auto-estima, aumento da ansiedade, provavelmente promove insegurança. 15,19 O tratamento com reposição de testosterona faz avançar o desenvolvimento das características sexuais secundárias e altera a identificação do gênero e comportamento; além disso, pode ter efeitos independentes em promover auto-estima. 15

 

Osteoporose

Deficiência de andrógeno é um fator de risco importante para osteoporose em homens, e a terapia de reposição com testosterona melhora a mineralização do osso e a formação de osteóides, em parte pela conversão de testosterona para estradiol que é quem previne o desarranjo de osso.Comparados com controles, 25% ou mais de pacientes com SK têm diminuições na densidade óssea de 12% a 15%; os pacientes com SK sem tratamento com reposição de testosterona durante a puberdade, não conseguem alcançar uma massa óssea normal. O tratamento antes dos 20 anos pode melhorar a massa óssea para valores normais, considerando que um atraso, não produz nenhum aumento significante, mas pode ajudar a prevenir perda óssea adicional e possivelmente fraturas em homens mais velhos. 15

 

Doenças endócrinas

Diabetes Mellitus, embora mais comum em pacientes com SK que na população geral, é geralmente moderado. Reservas tireoidianas aparecem diminuídas e a função adrenal aparece normal. 15

 

Doenças venosas

Síndrome de Klinefelter predispõe os pacientes a várias doenças venosas. Em um estudo, 21 (20%) de 104 os pacientes tiveram veias varicosas as quais eram freqüentemente severas e apareceram precocemente. Há uma prevalência aumentada de úlceras venosas e um risco aumentado para trombose venosa e embolia pulmonar. 15

 

Taurodontismo

Taurodontismo, uma condição incomum dos dentes que afetam 0.5% a 3.0% da população geral, consiste em amplificação da polpa com um emagrecer da superfície do dente Embora funcional, os dentes são propensos à decadência cedo.Esta desordem está presente em mais de 40% dos pacientes com SK e se torna mais pronunciado com o aumento do número de cromossomos X extras. Radiografia dental, em lugar de inspeção oral, normalmente estabeleça a diagnose. 15

 

Análise molecular e citogenética

O método de FISH também é usado para diagnóstico pré-natal através de estudos de amostras do líquido amniótico obtido pela amniocentece, no qual usa-se sonda de DNA específico para os cromossomos identificados nas trissomias (cromossomos X e Y). Estes estudos podem ser executados rapidamente ( 24 a 72 h) e averiguará aproximadamente 60% das anormalidades. 4

 

Diagnóstico

O diagnóstico da SK pode ser feito no útero através da cariotipagem cromossômica que é executada em uma amostra do líquido amniótico obtida habitualmente de mulheres grávidas de idade materna avançada. 15

Todos os meninos de idade escolar deveriam ter os testículos apalpados como parte de um exame físico completo. A classificação testicular segundo o tamanho de menos de 4 ml, ginecomastia, taurodontismo, uma altura depois da puberdade maior que 184 cm , pernas anormalmente longas, e um palmo de braço que excede altura são pistas importantes à diagnose da SK. Como valores de hormônio ainda podem ser normais, quaisquer destes sinais presentes podem ser usados cariotipando o sangue periférico para descobrir cromossomos X extras, mas os resultados podem ser negativos em indivíduos mosaicos. Embora caro e invasivo, a biópsia testicular pode ser apropriada para um paciente que deseja saber se qualquer célula germinativa está presente.Este procedimento também é viável para cariotipagem cromossômica nesses com resultados clínicos suspeitos. Resultados negativos de cariotipagem de sangue periférico, é um possível mosaicismo. 15

O diagnóstico da SK deveria ser considerado em homens com reclamações relacionadas a hipogonadismo, fadiga, fraqueza, ginecomastia, infertilidade, disfunção erétil, e osteoporose. Uma avaliação hormonal deveria ser executada para distinguir a SK, tendo como características a presença de testículos pequenos, baixos níveis séricos de testosterona e níveis de FSH e de LH elevados, estas, são normalmente suficientes para fazer o diagnóstico. 15

O tratamento com reposição de testosterona deveria ser começado cedo para minimizar os efeitos físicos e psicológicos da deficiência de andrógeno.O conhecimento da diagnose da SK é importante, não só entendendo e tratando as manifestações desta desordem, mas também alertando o paciente das manifestações clínicas e de possíveis condições associadas. 15

 

Tratamento

O tratamento com reposição de testosterona não tem nenhum efeito na infertilidade causada pela SK, mas corrige a deficiência de andrógeno.Esta terapia resulta em um aumento dos pêlos faciais e pubianos, uma distribuição mais masculina da gordura do corpo, aumento da auto-estima e o amor-próprio, menos fadiga e irritabilidade, aumento do libido, força, e densidade mineral óssea. O ótimo tempo para iniciar terapia de reposição da testosterona está no começo da puberdade, durante os 11 a 12 anos de idade.Esse tempo permite aos meninos com SK experimentar mudanças de puberdade e permite a testosterona ter seus efeitos mais marcantes na densidade mineral óssea.Quando a SK é diagnosticada na maioridade, a terapia de reposição da testosterona ainda é benéfica, com mudanças positivas em relação ao humor, comportamento, massa muscular, e integridade óssea. 15

O aumento nos níveis de testosterona sérica , resultante desta terapia, produz eventualmente uma diminuição nos níveis séricos de LH e FSH. O efeito nos níveis de gonadotropinas, porém, não é tão rápido e pronunciado como acontece nos controles.Uma vez começado, a administração de testosterona deveria continuar ao longo da vida em pacientes com SK. Além de seus efeitos na virilidade, estimula também a eritropoiese e o aumento do número de linfócitos T supressores. Não tem nenhum efeito no tamanho dos testículos ou na espermatogênese, e normalmente não reduz a ginecomastia que pode ser tratada com cirurgia plástica. 15

A mais ampla forma usada para terapia de reposição de andrógenos é a injeção de intramuscular de testosterona que têm a farmacocinética semelhante e perfis de segurança. Doses típicas necessário para manter os níveis séricos normais de testosterona para um adulto com SK é 200 mg de qualquer éster cada 2 semanas.Quando começada na puberdade, normalmente usam-se doses de 50 a 100 mg, com um aumento de 50 a 100 mg a cada 2 a 4 semanas até serem alcançadas doses de adulto. Por causa dos testículos pequenos, o saco escrotal é diminuído e sua área superficial é insuficiente para preparações de testosterona que requer administração naquele local. Embora conveniente, novas formulações que são aplicadas na pele do saco escrotal são mais caras que preparações de testosterona intramuscular, e o uso delas em pacientes menores que 18 anos não receberam avaliação adequada. 15

Acne moderada e ganho de peso podem acontecer durante essa terapia, o último devido à acumulação de massa corporal. Apnéia durante o sono pode se desenvolver ocasionalmente nos homens mais velhos e causar eritrocitoses. Os andrógenos também abaixam os níveis de lipoproteínas de alta densidade. Em geral, os ésteres de testosterona são tolerados bem a doses de reposição, e os benefícios do aumento da densidade óssea, de um físico mais masculino, e bem-estar psicológico excedem em valores estes efeitos colaterais em pacientes com SK. 15

 

Referências

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