Fator de necrose tumoral: um novo paradigma
Tumor necrosis factor: a new paradigm

 

Mayte Rodriguez Palacios Costa 1

 

1 Especialista em Medicina do Trabalho, Reumatologista e Clínica Médica do Hospital Ana Costa, de Santos.

 

Local onde o trabalho foi realizado: Faculdade de Ciência Médicas de Santos (UNILUS)
Endereço para contato: Rua Manoel Victorino, 50 ap. 12, bairro Gonzaga, CEP 11060-430, Santos/SP. Telefone para contato (13) 3284-6581.

Recebido em 22 de agosto, 2005; aceito para publicação em 31 de outubro, 2005.

 

 

RESUMO

O fator de necrose tumoral (TNF-ALFA), designado pela evidente indução de atividade macrofágica tumoricida, estimula a produção de outras citocinas e desempenha inúmeras atividades biológicas1 sendo, também, além de ser o mediador central na etipatogenia da Artrite Reumatóide e outras doenças reumáticas. A evidência da inflamação persistente da sinóvia na Artrite Reumatóide e, conseqüente, injúria e prejuízo funcional articular, além da toxicidade ou resposta inadequada das drogas modificadoras da doença (DMARDS) propiciaram a investigação de terapias anti-citocinas.

As citocinas, in vivo, podem antagonizar ou aumentar as ações de outras citocinas, bem como inibir ou induzir sua produção ou ainda, exercer um efeito específico em algumas células-alvo, com diferentes efeitos em outras células. Outro fator interferente na resposta terapêutica é o polimorfismo gênico das moléculas do complexo antígeno principal de histocompatibilidade (MHC).

Em vista desses fatores e do risco de eventos adversos, permanece sob caráter investigacional o momento apropriado de uso dos inibidores do TNF-alfa, a duração e toxicidade, a longo prazo, da terapia e custo-efetividade.

Palavras–chave: Fator de Necrose Tumoral, Anti-citocinas.

 

 

ABSTRACT

Tumor necrosis factor induces macrophage tumoricidal activity, stimulates production of other cytoquines and has a wide variety of biologic activities. TNF-alfa plays a central role in patients who have failed to respond to disease-modifying anti rheumatic drugs (DMARDS) or observed side effects, biologically engineered agents that inhibit tumor necrosis factor have been shown to be effective.

Cytokines have regulatory actions on other cells of the imune system.

Polymorphism of major histocompatibility complex (MHC) molecules must be taken into account by the immunotherapist.

TNF- inhibitors should be considered carefully until the long-term effects have been assessed.

Keywords: Tumor necrosis factor, cytocine terapies.

 

 

INTRODUÇÃO

 

O TNF- alfa é um heterorímero produzido como uma proteína transmembrana de 26 Kd que, quando clivada, libera uma proteína solúvel de 17kd, sendo ambas as formas biologicamente ativas. O TNF inicia suas ações com a ligação aos receptores na superfície celular p55 (tipo I) e p75 (tipo II). São reconhecidos casos de defeitos no gene codificador para o receptores TNF tipo I com febre, artralgia e dor abdominal, caracterizando a síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), para as quais a terapia com formas solúveis do receptor TNF (ETANERCEPT) tem sido bem sucedida. 2

Os agentes anti-TNF estão dentre os mais efetivos tratamentos para artrite reumatóide, sendo aplicáveis em casos de psoríase, vasculite, espondiloartroparia soronegativa, doença inflamatória ocilar e sarcoidose. O início da terapêutica com esses fármacos requer exame físico e a avaliação pormenorizada para exclusão de doenças infecciosas, com contato permanente do paciente com seu médico.

Devem ser evitadas vacinas de vírus vivo e ser excluída tuberculose latente com teste cutâneo, antes de iniciar a terapia e estar atento ao maior risco de infecções oportunistas. Estudos pós-“marketing” desses fármacos têm relatado hospitalização e óbitos por infecções sérias, embora estudos randomizados não reportaram uma freqüência maior de infecções graves.

A terapia com antagonistas do TNF deve ser criteriosa em vista da administração via parenteral, alto custo e falta de estudos sobre segurança a longo prazo.

 

Tipos de fatores de necrose tumoral:

O primeiro inibidor seletivo da produção do TNF-alfa por monócitos e macrófagos, a talidomida, foi utilizada na síndrome de Behçet, lesões cutâneas do lúpus, na artrite reumatóide, escleroderma e doença inflamatória intestinal, em doses orais variáveis de 100-400mg/dia, com monitorização rigorosa de potencial teratogenecidade e neuropatia irreversível.

INFLIXIMAB

É um anticorpo monoclonal murino humano, com os sítios de ligação do anticorpo de origem murina fixados na estrutura de um anticorpo humano IgG1K. Sua administração é intravenosa na dosagem de 3-10mg/kg/dia na semana 0,2,6,10, com monitorização dos sinais vitais durante a infusão.

ETANERCEPT

Trata-se de uma proteína de fusão dimérica recombinante constituída pelo receptor solúvel P75 do TNF ligada à fração FC da gG1 humana. É administrada na forma sucbutanêa, na dose de 25 mg, duas vezes por semana.

PEGSUNERCEPT

Desenvolvido como receptor do TNF solúvel P55 recombinante monomérico acoplado a uma molécula de piloetilenoglicol, com proposta de redução da antigenecidade e aumento de meia vida, tem efeitos colaterais de cafaléia e piora da artrite em alguns estudos clínicos. 3

CDP-571 E D2E7 ADALIMUMAB

O CDP-571 representa um anticorpo monoclonal anti-TNFalta com regiões fixas murinas conectadas a uma Ig humana (Ig G4K), com mecanismo de interação com a forma transmembrana ainda não elucidado. 4 O CDP-571, em doses de até 10mg/kg endovenoso,obteve resultados semelhantes ao infliximab na doença de Crohn em estudos controlados. 5

O D2E7, anticorpo monoclonal anti-TNF alfa interamente humano, com injeções endovenosas de, no máximo, 10 mg/kg, reduziu a contagem de juntas dolorosas e edemaciadas em 60%. 6 Também pode ser administrado na forma subcutânea na dose de 1mg/kg a cada duas semanas.

CDP870

Constituído de um fragmento FAB humanizado ligado a duas moléculas de polietilenoglicol, administrado mensalmente, subcutâneo ou intravenoso, com favoráveis respostas na dose de 20mg/kg na AR. 7

 

INDICAÇÕES:

1. Artrite Reumatóide

As drogas anti-TNF reduzem os sinais e sintomas e inibem a injúria estrutural da AR moderada ou severa. 8 Estudos demonstram superioridade na redução dos sintomas e do dano radiológico com a adição de etanercept ou infliximab ao methotrexato, em relação ao methotrexato isolado em pacientes com resposta subótima a este, sem tentativa prévia de terapia combinada.

Além de alto custo, as conseqüências da supressão do TNF-alfa, a longo prazo, são desconhecidas. 9 Ainda não existe uma definição para qual nível de atividade de doença seria apropriado o início ou a descontinuação da terapia inibidora do TNF. 10

Até o momento, há insuficientes evidências para uma avaliação completa do impacto dos imunobiológicos na abordagem da artrite reumatóide precoce. 11

A classe medicamentosa anti-TNF-alfa, após sete anos de estudos e experiência pós-“marketing” tem se tornado a nova terapia “padrão-ouro'' na AR. 12

2. Espondiloartropatias

Resultados favoráveis do etanercept na artrite psoriática e espondilite anquilosante levaram à aprovação desse fármaco pela agência FDA 13 , porém, são pesquisas com período de seguimento curto. Um estudo multicêntrico controlado e randomizado 14 revelou eficácia do infliximab nos pacientes com espondilite anquilosante, mas excluiu pacientes usuários de DMARDS e com comorbidades graves.

Recente avaliação 15 de pacientes com inflamação espinal ativa e ressonância nuclear magnética evidenciou que os pacientes portadores de espondilite anquilosante recebendo infliximab tiveram um decréscimo significativo na inflamação espinal, sem alterações no grupo placebo.

3. Artrite Reumatóide Juvenil

Um estudo sobre etanercept em atrite reumatóide juvenil apresentou melhora no numero de articulações edemaciadas e do movimento articular, bem com no estado funcional, bem-estar emocional e qualidade de vida. 16

4. Uveíte Infantil

A análise de 26 crianças com uveíte refratária (de variada etiologia) resultou em benefício dos agentes anti-TNF. 17

5. Granulomatose de Wegener e Doença de Behçet

Um largo estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo mostrou que o etanercept não foi efetivo na indução nem na manutenção da remissão da doença em pacientes com granulomatose de Wegener. 18

Resultados preliminares do infliximab na uveíte resistente à combinação da ciclosporina e azatioprina na doença de Behçet indicam remissão em 31% dos pacientes e decréscimo do número e severidade dos episódios de uveíte. 19

6. Doença de Crohn

O infliximab foi eficaz na doença de Crohn, incluindo doença fistulizante 20 , mas não com o etanercept. 21

7. Outras doenças

O uso das anticitocinas anti-TNF tem mostrado benefício em casos de amilidose 22 , sarcoidose 23 e LES 24 , com aplicação experimental em SAAF, escleroderma, poliomiosite, doença do Still do adulto e ciática severa aguda. Evidências, durante o último congresso americano de reumatologia, acerca do vínculo da luz ultravioleta solar com a expressão sérica de TNF-alfa pelas células, com correlação estatisticamente significativa com a apoptose dos queratinócitos e antígenos “Ro” expostos nas vesículas nucleares no lupus cutâneo subagudo 25 , bem como a aceleração da apoptose dos neutrófilos pelo TNF-alfa 25 , suscitaram o uso do anti-TNF no lúpus, com melhora da nefrite e artrite lúpica. 24, 27

 

CONTRA-INDICAÇÕES

São contra-indicados na hipersenbilidade ou reações de infusão severas, tuberculose ou outras infecções oportunistas não tratadas, infecções ativas, localizadas crônicas ou recorrentes, sepsis, doença desminielizante, neurite óptica ou insuficiência cardíaca.

 

Toxicidade e Segurança

Os efeitos adversos mais comuns são reações infusionais comumente de leves a moderadas, tais como: rash , prurido, taquicardia, urticária, febre, náuseas. Seu controle pode ser feito com acetaminofen, anti-histamínicos e reduzindo a taxa de infusão, sendo maiores durante a primeira administração.

Com o uso do etanercept e o adalimumab são observados os efeitos adversos mais comuns como reações no local da injeção de prurido, dor ou edema com duração média de três dias.

Maior freqüência dessas reações ocorre no primeiro mês de tratamento, com decréscimo posterior, sendo necessário o uso de corticoides tópicos e anti-histamínicos tópicos ou orais.

Essas reações podem ser mais comuns em pacientes sem methotrexato ou outro DMARD cocomitente. São, também, freqüentes o desenvolvimento de anticorpos antinucleares positivos, o anticorpo anti-DNA dupla hélice e anticorpos anti-infliximab, porém, de pouco significado clínico.

No estudo ATTRACT, 61% dos pacientes sob terapia com infliximab, combinado com methotrexato, desenvolveram anticorpos antinucleares, comparado com 26% nos doentes com methotrexato isolados. Apenas um dos 340 pacientes sob terapêutica com infliximab desenvolveu rash de face, mãos e antebraços, caracterizado como uma síndrome induzida por droga e com pronta melhora após descontinuação da terapia. Nos estudos controlados com etanercept não houve casos de lúpus induzido por droga.

São necessários estudos a longo prazo para avaliar a relevância clínica dos anticorpos produzidos com essas drogas. Não foi observada diferença na taxa de infecção entre o grupo infliximab e o placebo durante o estudo ATTRACT. As infecções mais comuns relatadas ocorrem no aparelho respiratório e urinário. Dentre essa análise, 6% tiveram infecção sérias, tais como: pneumonia, celulite pielonefrite e sepse. As reações infusionais de maior gravidade ocorrem em 2% dos pacientes com manifestação de hipotensão, rash severo, dispnéia, precordialgia, instabilidade hemodinâmica, requerendo interrupção da infusão, corticóide intravenoso e suporte hemodinâmico.

As infecções sérias podem ocorrer, em especial, nos pacientes com doenças avançadas, comorbidades e uso de corticóides, sendo bacterianas ou oportunistas (tuberculose, histoplasmose e outros). São raras a anfilaxia, linfoma, hepatite, doença desmimelinizante do SNC, neurite óptica, convulsões, pancitopenia e lúpus induzido por drogas. Durante a avaliação ATTRACT de 428 pacientes, o câncer desenvolveu-se em cinco dos pacientes tratados com infliximab (1,16%) 30 e todos receberam a dose de 10mg/kg. Até o momento, a prevalência das malignidades observadas nos pacientes com AR tratados com terapia anti-TNF-alfa é semelhante à observada nos casos de artrite reumatóide sob outros tratamentos.

Um estudo de coorte longitudunal de longo prazo verificou que excesso de malignidades ocorre nos pacientes tratados com inibidores TNF-alfa.

 

CONCLUSÕES:

O fator de necrose tumoral é envolvido na etiopatogenia da sinovite e destruição articular da artrite reumatóide. As anticitocinas constituem uma nova concepção de reduzir a sintomatologia e progressão radiológica, com melhora na disabilidade e qualidade de vida na AR e outras doenças reumáticas. Em vista disso, foi aprovado pelo órgão americano FDA o uso de infliximab e do etanercept como terapia de primeira linha para a prevenção do dano estrutural nos pacientes com artrite moderada ou severa.

Apesar do alto custo, a melhora dos sintomas e a profilaxia da injúria estrutural nos pacientes com AR podem levar à redução nos custos diretos e indiretos pelos doentes. Análises comparativas das conseqüências econômicas da progressão da AR com a abordagem precoce com esses fármacos fornecem subsídios para maior disponibilidade de uso desses agentes.

 

REFERÊNCIAS:

1. Rosemberg SA. Principles of cancer management: biologic therapy. In: De Vita VT Principles e practice of Oncology 5 th ed Philadelphia: Lippincott;1997. p 349-69

2. Cush JJ. Rheumatology. Diagnosis and Therapeutics 2nd ed. Philadelphia: Lippincott; 2005. p 173-75.

3. Cush JJ. Cytokine therapies. In: Hochberg HC. 3 rd ed.Edinburg: Mosby; 2003. p 461 -84.

4. Richard - Miceli C, Dougados M. Tumour necrosis factor-alfa Blockers in rheumatoid arthritis. Biol Drugs. 2001; 15: 251-59

5. Stick WA., Man SD, Roy AJ. Ranndomized controlled trial of CDP 571 antibody to tumour necrosis factor-alfa in Crohn's disease. Lancet. 1997;349:521-4.

6. Rau R, Sander O, den Broeder A. Long-term efficacy and tolerability of weekly subcutaneous infections of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthrits. Arthritis Rheum. 1998;55(suppl 9):41.

7. Choy JH. Efficacy of a novel pegylated humanized anti-TNF fragment (CDP 870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II double-blinded, randomized, dose escalating trial. Rheumatology (Oxf).2002; 41: 1133-37.

8. Graf J.Anti-tumor necrosis factor agents: Etanercept(Embrel), Infliximab (Remicade) Adalimumab(Humira). In: Imbodem J. Current Rheumatology. Diagnosis and treatment. 1 th ed. Chicago: The Mecgraw-Hill Companier;2004.p 443-51.

9. Cannela A, O' Dell J. Cytoloxic, immunoregulatory, and biologic agents In: West SG. Rheumatology secrets. Philadelphia: Hanley e Belfus;2002. p 588-97.

10. Gornisiewicz M. Rheumatoid arthritis. In: Robbins L. Clinical care in the rheumatic diseases.2 nd ed. Dallas: W.B. Saunders Company;2001. p 89-98.

11. Jarret S, Quinn MA, Emery P. The evidence for early intervention in rhematoid arthritis. International Journal of advances in rheumatology.2003;2:42-51.

12. Haroui B, Keystone EC. Anti-TNF therapy in rheumatoid Arthritis: were the promises full filled? International journal of advances in rheumatology. 2003;1:82-90.

13. Nanda S Etanercept: a clinical review of current and emerging indicators. Expert opiniou pharmacotherapy. 2004;5:1175-86.

14. Braun J Treatment of active ankilosing spondylitis with infliximab: a randomized controlled multicentre trial. The Lancet 2002;389:1187-93.

15. Braun J. The effect of infliximab therapy on spinal inflammation assessed by magnetic resonance imaging in a randomized, placebo-controlled trial of 279 patients with ankylosing spondylitis.In: Rheumatology AC. ACR/ ARPH Program book supplement. Angen,Tousand Oaks,CA 91320 and Wyeth pharmaceucals inc; 2004.p.41.

16. Robison RF, Nahata MC, Hayes JR, Rennborhn R, Higgins G. Medidas de qualidade de vida em pacientes com artrite reumatóide juvenil tratados com etanercept. Clin Drug Invest. 2003;23:511-18.

17. Saurenmannk. The effect of Anti-TNF-alfa treatment in children with uveitis. Arthritis Rheum.2004;50 (suppl 9):S92.

18. Stone JH. The Wegener's granulonatosis etanercept trial ( WEGT ): randomized double-maded placebo-controlled trial of etanercept for the indication an maintenance of remission Arthritis Rheum.2004;56 (suppl 9):S644.

19. Gul AS. Efficacy of rinfliximab in the treatment of uveitis resistent to the conbination of azathioprine and cyclosporin in Behçet's disease: preliminary results of an open-label trial . Arthritis Rheum. 2004;50 (suppl 9):S233.

20. Ganesan S. Therapeutic inhibitors of tumor necrosis factor in Crohn's disease. Curr Opin. Investig.Drugs.2002; 20:1301-06.

21. Sandbord W. Etanercept for active Crohn's discase: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.. Gastroenterology. 2001;121:1088-94.

22. Hussein MA. Etanercept therapy in patients with advanced primary amyloidosis. Med Oncol. 2003;20:213-90.

23. Aelion JA. Chronic recalcitrans sarcoidosis responding to adalimumab. Arthritis Rhem. 2004;50 (suppl 9):S137.

24. Gonzalez CM. Anti-TNF agents are effective and safe in the management of systemic lupus erythematosus . Arthritis Rheum. 2004;50 (suppl 9):S412..

25. Pacheco DB. Effect of natural ultraviolet radiation on anti-Ro/SSA antibodies titer in systemc lupus erythematosus patients clinical correlation. Arthritis Rheum. 2003; 48 (suppl 9):S574.

26. Van Der Berg JM. Divergent effects of TNF-alfa on apoptosis of humam neutrophils. J. Leukobiol 2001;69:467-73.

27. Aringer M. Anti-TNF therapy of SLE is feasible and apparently effective. Arthritis Rheum. 2003;48 (suppl 9):S378.

28. Maini R, St Clair EW, Breedveld F. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placedo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet. 1999;354:1932-9.

29. Lipsky PE, Van der Heiyde D, St Clair EW. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. NEngl J. Med. 2000;343:1594-1602.