ARTIGO DE REVISÃO

 

Diagnóstico e tratamento de infecções por Mycobacterium avium intracellulare

Diagnostic and treatment of infections by Mycobacterium avium intracellulare

 

Gabriela Pinheiro Rebouças Martins (1)
Manuela Cavalcante Portela (1)
Willma J. Santana (2)
Luciana B. S. Souza (2)
Henrique Douglas Melo Coutinho 2,3

(1) Discente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj
(2) Docente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj
( )3 Docente - Universidade Regional do Cariri – Urca

 

Local onde o trabalho foi realizado: Universidade Federal da Paraíba – UFPB
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho - Universidade Federal da Paraíba – UFPB - Centro de Ciências Exatas e da Natureza – CCEN - Departamento de Sistemática e Ecologia – DSE - Programa de Pós – Graduação em Ciências Biológicas João Pessoa – PB - CEP 58051-900 - Telefone: (83)2254617 - e-mail hdouglas@zipmail.com.br / h-douglas@bol.com.br

Recebido em 17 de março, 2005; aceito para publicação em 20 de maio, 2005.

 

 

RESUMO

A espécie de micobactéria, Micobacterium avium intracellulare, também conhecida como complexo MAI (ou MAC), constitui microorganismos úbiquos que podem ser encontrados em piscinas, poeira doméstica, plantas e roupas de cama. Infecções humanas por MAI podem ser adquiridas por ingestão de água e alimentos contaminados. Para humanos, esse microorganismo foi considerado de baixa patogenicidade e causa rara de doenças. Entretanto, com o advento da AIDS epidêmica, reverteu-se essa situação de tal modo que, na atualidade, apenas o M. tuberculosis é isolado com maior freqüência que o MAI. Dos tipos de infecções mais causados pelo MAI destacam-se as pulmonares e gastro-intestinais. As condições predisponentes para infecção pulmonar por MAI incluem doenças pulmores obstrutivas crônicas, bronquiectasia, pneumonias redicivantes, tuberculoses ativa ou inativa, pneumoconioses e carcinomas broncogênicos. Em pacientes com HIV, acredita-se que o trato gastro-intestinal seja a via primária de infecções. Em revisões recentes das infecções produzidas por MAI em pacientes HIV-positivos, verificou-se que, em geral, essas infecções são disseminadas e ocorrem tardiamente no curso da infecção por HIV. No presente artigo, será dada ênfase aos aspectos relacionados com o diagnóstico e o tratamento das infecções causadas por MAI.

Palavras-chave: SIDA, infecção, diagnóstico, micobactéria, Mycobacterium avium intracellulare, tratamento

 

ABSTRACT

The species Micobacterium avium intracellulare, also known as complex MAI (or MAC), are microorganisms founded in swimming pools, domestic dust, plants and clothes of bed. Human infections by MAI can be acquired by ingestion of water or contaminated foods. These microorganism are considered of low pathogenicity and rarely cause a disease. However, with the epidemy of AIDS, only the M. tuberculosis is isolated more frequently that the MAI. The infections more frequently caused by MAI are pulmonary and gastrointestinal infections. The necessary conditions for pulmonary infection for MAI include recidivist diseases, chronic obstruction, bronchiectasy, pneumony, active or inactive tuberculosis, pneumoconiosis and bronchical carcinoma. In patients with HIV, we believe that gastrointestinal tract is principal way of infections. In recent revisions about MAI infections in patients HIV-positives, was verified these infections are spread and occur delayed in the course of the infection for HIV. In the present article, it will be given to emphasis to the aspects related with the diagnosis and the treatment of the infections caused for MAI.

Keywords: Aids, infection, diagnosis, Mycobacterium avium intracellulare, treatment

 

INTRODUÇÃO

Logo após Koch ter descoberto o bacilo da tuberculose humana, em 1882, os bacteriologistas descreveram várias outras espécies de micobactérias. Em 1950, o uso de técnicas de cultura rotineiras confirmaram a importância da micobactéria não causadora da tuberculose como um agente de doenças humanas¹. A espécie Mycobacterium avium intracellulare (MAI) é a bactéria mais comum como não causadora de tuberculose (NTM)². Acredita-se que os microorganismos pertencentes ao MAC (complexo Micobacterium avium) sejam ubiquitários, pois são freqüentemente isolados da água, plantas e solo, e estão distribuídos em toda parte do mundo. O Mycobacterium avium intracellulare é um contaminante ambiental comum que raramente causa doença disseminada, a não ser com o advento da AIDS. Relatos clínicos têm demonstrado MAI em nodos linfáticos, medula óssea, fígado, pulmão e trato gastro-intestinal, de pacientes com a síndrome³. São relatadas, freqüentemente, infecções oportunistas com MAI em pacientes severamente imunossuprimidos que estão com o número de linfócitos CD4 menor que 60 células/mm³. A maioria das infecções ocasionadas por esta bactéria origina-se no trato gastro-intestinal ainda que, algumas vezes, sejam iniciadas no pulmão 4.

Isolados de Mycobacterium avium intracellulare formam múltiplos tipos de colônia, nomeadas de vermelho-opacas, branco-opacas, vermelho-transparentes e branco-transparentes. As variantes transparentes predominam em amostras de pacientes, crescem melhor em macrófagos e em modelos animais e são mais resistentes a drogas que os outros morfotipos 5.

Antes da descoberta do HIV, o MAC era, ocasionalmente, representável por infecções pulmonares obstrutivas, bronquiectasias e pneumonias. O advento da AIDS resultou em um aumento da incidência de micobactérias do MAC e tem sido reconhecido como uma das infecções bacterianas oportunistas mais comuns, causando doença disseminada em indivíduos infectados pelo HIV. 6

A exposição humana ao patógeno ocorre através das vias aéreas e, portanto, células epiteliais respiratórias e macrófagos alveolares são importantes componentes do primeiro sistema de defesa contra a infecção do MAI 7. Infecções pulmonares causadas por MAI, usualmente, ocorrem em pessoas com pulmões danificados, incluindo aqueles com distúrbios pulmonares crônicos obstrutivos, tuberculose pulmonar e pacientes imunocomprometidos, tais como os aidéticos, mas, recentemente, relatos têm revelado a existência de infecções por MAI em pacientes sem predisposição à doença pulmonar e sem imunodeficiência 8.

O trato gastro-intestinal tem sido proposto como uma porta de entrada para esse microorganismo, pois um grande número deste é comumente encontrado nas fezes de pacientes com infecção disseminada. Esse microorganismo é provavelmente o responsável por algumas dores abdominais, diarréias e má absorção vista em pacientes com AIDS 9.

 

METÓDOS DIAGNÓSTICOS

A técnica de isolamento rápido do M. avium intracellulare no sangue pode fornecer uma forma de diagnóstico útil para detectar a doença micobacteriana disseminada em pacientes com AIDS tão bem quanto em outras populações de pacientes. Essa técnica pode também ser útil para avaliar a eficiência de terapias com drogas 3. A técnica de isolamento rápido para diagnóstico de infecções com MAI é, porém, limitada por uma perda de sensibilidade e inespecificidade 10.

Fazer o diagnóstico de MAI pode ser potencialmente difícil nos pacientes transplantados que podem não ter sintomas clínicos 10, sendo ainda mais dificultoso pela observação de que o diagnóstico de MAI ou de outra infecção por NTP. É praticamente impossível de ser feita apenas clinicamente e requer, portanto, confirmação bacteriológica 2. Um acurado diagnóstico requer uma combinação de suspeita clínica e cuidadosa escolha de avaliação laboratorial 10.

Testes dermatológicos têm sido propostos como intermediários para diagnósticos da infecção por MAI, mas essa aproximação tem pouca especificidade devida a reatividade cruzada entre antígenos de diferentes espécies de micobactérias 10.

O fundamento do diagnóstico da infecção por MAI envolve cuidadosa cultura das espécies clínicas. O material pode ser preparado com coloração Ziehl-Nielsen ou coloração Kinyoun e examinado por microscopia óptica, mas essa técnica é relativamente insensível e operador-dependente. Técnicas para aumentar a sensibilidade incluem o uso de coloração fluorocrômica com microscopia fluorescente e centrifugação das espécies líquidas com coloração do sedimento resultante 10.

Trinta espécies fecais de 22 pacientes com AIDS foram examinados por microscopia depois da coloração de Ziehl-Nielsen e por cultura, após a descontaminação com hidróxido de sódio. Treze espécies (de onze pacientes) foram positivas para Mycobacterium avium intracellulare-scrofulaceum na cultura e apenas cinco delas na coloração de Ziehl-Nielsen. Essas descobertas suportam a teoria de que o trato gastro-intestinal é a porta de entrada para o microorganismo 9.

O complexo Mycobacterium avium (MAC) pode ser diagnosticado por tipagem, usando a soroaglutinação. A sorotipagem é baseada na presença de aptenos oligossacarídicos específicos que formam a pequena porção de açúcar glicopeptidolipídeo (GPL), localizado na superfície celular de raças formadoras de colônias lisas. Variantes de colônias rugosas não são acessíveis na sorotipagem porque elas aglutinam espontaneamente, entretanto, seu GPL pode ser extraído e analisado por procedimentos de cromatografia de enxerto superficial 11.

O uso dos convencionais testes de identificação bioquímicos é limitado, por causa da lenta taxa de crescimento dos microorganismos. Além disso, Mycobacterium avium e Mycobacterium intrcellulare não podem ser diferenciados um do outro por simples teste bioquímico. Essa diferenciação é muito importante porque o prognóstico de doenças pulmonares causadas por M. avium parece ser pior que aquele de doenças pulmonares causadas por M. intracellulare 12.

 

TERAPIA COM DEFENSINAS

Defensinas são antibióticos endógenos que contribuem na defesa por ruptura da membrana plasmática de microorganismos 16. Alguns pequenos peptídeos catiônicos antimicrobianos, chamados Alfa-defensinas humanas (HAD) e beta-defensinas humanas (HBDs) têm sido isoladas. As HAD, localizada nos grânulos azurófilos nos neutrófilos têm um importante papel no extermínio não dependente de oxigênio de bactérias fagocitadas e têm demonstrado uma potente facilidade no extermínio de MAI. Por outro lado, HBDs são produzidos por células epiteliais e podem ser liberados na invasão microbianas ou ativados por estimulação de um lipopolissacarídeo 7.

No trabalho de Maziarz e cols (1988) foi descrito um paciente com leucemia celular gravemente debilitante, documentado com infecção por MAI irresponsiva à terapia antituberculósica e que estava sendo tratado com interferon-alfa. Nenhum efeito deletério da terapia com interferon-alfa foi descoberto. Ao invés disso, foi encontrada uma rápida resposta clínica com correção da causa básica da pancitopenia e erradicação da infecção micobacteriana atípica 13.

 

TRATAMENTO PARA INFECÇÃO POR MAC ASSOCIADO COM HIV

O tratamento para infecção por MAC associado com HIV avançou vagarosamente utilizando várias medicações antimicobacterianas, incluindo arnicacina, clofazimina, etambutol, isoniazida, rifampicina e rifabutina 14.

No começo da década de 90, estudos clínicos documentaram o avanço da terapia de combinação, utilizando macrolídeos e etambutol como um reforço. Estudos mostrando os benefícios da monoterapia com claritromicina foram também publicados, seguidos por ensaios multidrogas antecipados. A proporção de pacientes que passaram a ter cultura de sangue negativa usando a combinação de claritromicina e etambutol foi de 65% e 69% nos dois estudos realizados. A adição de rifabutina ao regime baseado em claritromicina e etambutol não aumentou a proporção de pacientes que passaram a ter cultura de sangue negativa (69%), mas o regime das três drogas direciona para uma mais baixa taxa de recaída (68% de recaída com as duas drogas versus 12% de recaída com as três drogas) em três semanas 14.

 

TRATAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES CAUSADAS POR MAC

Os macrolídeos e rifomicina são drogas recomendadas para o tratamento de doença pulmonar progressiva causada por MAI, mas a intolerância à droga e a recaída após o tratamento limita o sucesso da terapia 15.

Indivíduos com doença pulmonar por infecção de MAI foram tratados com regime que inclui claritromicina 500mg ou azitromicina 250mg/d; etambutanol 15mg/kg/d e clofozimina 100mg/d. O diagnóstico da doença pulmonar por MAC foi confirmado por múltiplas culturas positivas encontradas em pacientes com sintomas e descobertas radiológicas. Foi concuído que o tratamento com macrolida etambutol e clofazimina teve sucesso em 20 dos 30 pacientes, com doença pulmonar por MAC, e é uma razoável alternativa para regimes contendo rifomicina 15.

O grupo da Universidade do Texas descobriu que claritromicina e azitromicina administradas em conjunto são mais ativas contra a doença pulmonar por MAC em pacientes sem imunodeficiência do que quando administradas sozinhas ou em combinação com outros medicamentos. Para evitar o surgimento de microorganismos resistentes é recomendado que a doença pulmonar seja tratada com macrolídeos em combinação com dois ou três outros medicamentos 15.

 

REFERÊNCIAS

1. Greene JB, Sidhu GS, Lewin S et al. Mycobacterium avium intracellulare : A cause of disseminated Life-Threating infection in homosexuals and drug Abusers. Ann Intern Med. 1982; 97:539-46.

2. Gupta SK, Katz BZ. Inthratoacic disease associated with Mycobacterium avium-intracellulare complex in otherwise healthy children: diagnostic and therapeutic considerations. Pediatrics. 1994; 94:741-2.

3. Macher AM, Kovacs JA, Gill V et al. Bacteremia Due to Mycobacterium avium-intracellulare in the Acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1983; 99:782-5

4. Ruiz J, Vargas G, Vivar A, Sánchez E, Nava E. Duodenitis por Mycobacterium intracelular en un paciente con síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA). Rev Gastroenterol Peru. 2000; 20:76-79.

5. Mukherjee S, Petrofsky M, Yaraei K, Bermudez LE, Cangelosi GA. The white morphotype of Mycobacterium avim-intracellulare is common in infected humans and virulent in infection models. J Infect Dis. 2001; 184:1480-4.

6. Oliveira EMD, Morais ZM, Tabata R et al. Avaliação da virulência em hamsters(Mesocricetus auratus) de estirpes de Mycobacterium avium presentes na população de suínos do sul do Brasil. Braz. J. Vet. Res. Anim. Sci., 2002; 39: 202-207.

7. Ashitani J, Mukae H, Hiratsuka T, Nakazato M, Kumamoto K, Matsukura S. Plasma and BAL fluid concentrations of antimicrobial peptides in patients with mycobacterium avium-intracellulare infection. Chest. 2001; 119:1131-7.

8. Kubo K, Yamazaki Y, Hachiya T et al. Mycobacterium avium-intrcellulare Pulmonary infection in patients without known predisposing lung disease. Lung. 1998; 176:381-91.

9. Stacey AR. Isolation of Mycobacterium avium-intracellulare scrofulaceum complex from faeces of patients with AIDS. Br Med J. 1986; 293:1194.

10. Gomez-Flores R, Gupta S, Tamez-Guerra R, Mehta RT. Determination of MICs for Mycobacterium avium-M. intracellulare complex in liquid medium by a colorimetric method. J Clin Microbiol. 1995; 33:1842-6.

11. SAADA, MHF, et al. Análisis of Mycobacterium avium complex serovars isolated from AIDS patients from southeast Brasil. Mem. Inst. Osvaldo Cruz, Rio de Janeiro, 1997; 92:471-475.

12. Viljanen MK, Olkkonen L, Katila ML. Conventional identification characteristics, mycolate and fatty acid composition and clinical significance of MAIX Acuprobe-positive isolates of Mycobacterium avium complex. J Clin Microbiol. 1993; 31:1376-8.

13. Maziarz RT, Tepler I, Antin JH et al. Reversal of infection with Mycobacterium avium intracellulare by treatment with alpha-interferon in a patient with Hairy cell leukemia. Ann Intern Med. 1988; 109:292-4.

14. Lange CG, Wooley IJ, Brodt RH. Disseminated Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) infection in the era of effective antiretroviral therapy. Is prophylaxis stiil indicated? Drugs. 2004; 64:679-92.

15. Field SK, Cowie RL. Treatment of Mycobacterium avium-intracellulare complex lung disease with a macrolide, ethambutol, and clofazimine. Chest. 2003; 124:1482-6.

16. Lôbo KMS. Peptídeos e Proteínas com atividade antimicrobiana. 2004. Monografia de especialização. Universidade Regional do Cariri – URCA. 57p.