ARTIGO DE REVISÃO
Fatores de virulência e características epidemiológicas de Helicobacter pylori
Virulence factors and epidemiologic traits of Helicobacter pylori
Jefferson A. Silveira (1)
José E. S. Filho (1)
Louize E. de O. Souza (1)
Luciana B. S. de Souza (2)
Willma J. Santana (2)
Henrique D. M. Coutinho (2)
(1) Discente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – FMJ;
(2) Docente - Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – FMJ;
Local onde o trabalho foi realizado: Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho - Universidade Federal da Paraíba – UFPB - Centro de Ciências Exatas e da Natureza – CCEN - Departamento de Sistemática e Ecologia – DSE - Programa de Pós – Graduação em Ciências Biológicas João Pessoa – PB - CEP 58051-900 - Telefone: (83)2254617 - e-mail hdouglas@zipmail.com.br / h-douglas@bol.com.br
Recebido em 16 de setembro, 2004; aceito para publicação em 22 de março, 2005.
RESUMO
Helicobacter pylori é uma bactéria Gram-negativa de forma espiralada encontrada quase que exclusivamente na mucosa gástrica humana. É estimado que 60% da população mundial são infectados com H. pylor. A bactéria alcança 20 a 30% dos habitantes de países desenvolvidos e mais de 70 a 80% nos países em desenvolvimento. Embora a colonização por H. pylori resulte em inflamação gástrica, a maioria dos indivíduos infectados não desenvolve sintomas ou efeitos adversos clinicamente aparentes. A infecção por H. pylori persiste por décadas e está associada virtualmente com todos os casos de úlcera duodenal, em muitos casos de úlceras gástricas e linfomas de células B, que surgem do tecido linfóide associado à mucosa. Infecção por H. pylori é um fator crucial no processo carcinogênico do câncer gástrico. Atualmente, está bem estabelecido que a urease, movimento flagelar, adesinas, lipopolissacarídeo (LPS), mucinase, catalase, citotoxina vacuolizante VacA e produtos do gene CagPAI são os principais valores de virulência do organismo. O gene A da citotoxina vacuolizante tem uma estrutura entre vários alelos VacA, particularmente em duas regiões. A proteína CagA imunodominante de alto peso molecular, codificada pela citotoxina associado ao gene A (CagA), tem sido um dos maiores fatores de virulência investigado.
Palavras-chave: Helicobacter pylori; câncer gástrico; VacA; CagA
ABSTRACT
Helicobacter pylori is a Gram-negative spiral shaped bacterium found almost exclusively in the human gastric mucosa. It is estimated that 60% of the world population is infected with H. pylori, ranging from 20 to 30 % in developed countries and from 70 to 80% in developing countries. Although colonization by H. pylori consistently results in gastric inflammation, most infected individuals do not develop any symptoms or clinically apparent adverse affects. H. pylori infection persists for decades and is associated with virtually all cases of duodenal ulcer, most gastric ulcers, and most primary B-cell lymphomas arising from mucosa-associated lymphoid tissue. H. pylori infection is a crucial factor in the multistep carcinogenic process of gastric cancer. At present it is well established that urease, flagellar motility, adhesions, lipopolysaccharide (LPS), mucin, catalase, vacuolating cytotoxin VacA, and the pathogenicity island (cag PAI) gene products are the main factors of virulence of this organism. The vacuolating cytotoxin gene A (vacA) has the structure among diverse vacA alleles, particularly in two regions. The high molecular weight immunodominant CagA protein encoded by the cytotoxin associated gene A (cagA) has long been one of the most intensely investigated putative virulence factors.
Keywords: Helicobacter pylori; gastric cancer; VacA; CagA
INTRODUÇÃO
Helicobacter pylori tem adquirido grande importância, durante essas últimas duas décadas, depois de ter sido reconhecido como um importante patógeno que infecta grande parte da população humana. Este microorganismo é reconhecido como principal agente causador da gastrite crônica e da úlcera duodenal. Ele está associado com subseqüente desenvolvimento de carcinoma gástrico. Os mecanismos patogênicos do H. pylori e suas relações com doenças gástricas não têm sido claramente definidos. Entretanto, atualmente, é estabelecido que a urease, citotoxina vacuolizante VacA e os produtos gênicos da patogenicidade (cagPAI – cag pathogenicity island) são os principais fatores de virulência do organismo. Assim, indivíduos infectados que expressam esses fatores de virulência desenvolvem inflamação local em série podendo levar ao desenvolvimento de úlcera péptica e câncer gástrico. Este microrganismo tem sido bem reconhecido como o patógeno que, cronicamente, infecta o estômago de mais de 50% da população humana e tem sido associado a uma série de doenças com significante morbidade e mortalidade 1. Infecção por H. pylori é uma doença séria, crônica, transmissiva e é tipicamente precedida por um longo período assintomático 2. A transmissão pode ser de pessoa a pessoa, ocorrendo por via oral. Infecções iatrogênicas também têm sido descritas 3,4,5.
Esta é uma bactéria Gram-negativa, espiralada, microaerófila, possuem flagelos polares, monotríqueos ou lofotríqueos; de crescimento lento, com forte atividade ureásica, ou seja, produz muita urease ativa degradando uréia, que se une a essa bactéria para formar amônia. Por esse motivo, acaba deixando o pH do meio alcalino em torno dela, permitindo assim sua sobrevivência no ambiente gástrico 1,5,6,7.
Sua morfologia em espiral, associada a flagelos, facilita sua locomoção através da camada de muco que é um dos mecanismos de defesa da mucosa gástrica. Sua capacidade de aderir à mucosa gástrica propriamente dita por meio de adesinas é uma forma da bactéria não ser eliminada pelo peristaltismo gástrico e, assim, poder provocar inflamação (gastrite) e colonizar focos de metaplasia gástrica no duodeno, promovendo inflamação (duodenites) e facilitando a ulceração da mucosa duodenal. Além disso, há uma forte associação entre infecção por H. pylori e linfoma gástrico de baixo-grau surgindo na mucosa - associado a tecido linfático. Essa bactéria, também, tem sido associada com dispepsia ulcerativa e não-ulcerativa, embora essa associação ainda não seja determinada 2,6,7,8,9.
Helicobacter pylori provavelmente já estava estabelecida no estômago humano nos últimos 100.000 anos antes do início do êxodo da África e continuou seguindo os humanos como um agente patológico desconhecido 1. No mundo urbano, a maioria das pessoas adquire a infecção durante a infância e desenvolvem inflamação persistente no estômago, que permanece por décadas. A idade no estabelecimento da infecção tem sido correlacionada com o risco de desenvolver câncer gástrico 4,7. A prevalência da infecção nos países de terceiro mundo parece ser quase universal, começando na infância e crescendo com o avançar da idade. A maioria, geralmente é infectada nos primeiros meses de vida. Com a idade de cinco anos, mais de 50% das crianças já foram infectados e com 40 anos, 90% estão infectados. A prevalência dessas estimativas é menor em países desenvolvidos, com melhor industrialização, saúde pública e condições de moradia 1,2,6,7.
Apesar da maioria da população mundial estar infectada com H. pylori, apenas uma fração desenvolve uma doença clínica ou câncer gástrico. A razão para isso é desconhecida, porém, tem sido sugerido que a presença de variação genética nos tipos de H. pylori poderia ser associada com doenças particulares. Tem sido mostrado que o H. pylori parece apresentar uma alta variabilidade genética bacteriana, como mostrado pelo uso de diversas técnicas moleculares. No entanto, quando a análise foi empregada para determinar estrutura genômica detalhada, foi encontrado que essa variabilidade genética ocorreu na posição da terceira base na maioria dos códons, só que estas trocas não resultaram em uma alta dedução divergente da seqüência de aminoácidos 10.
Como a maioria das doenças infecciosas, o Helicobacter associado à doença gástrica é influenciado não somente pela espécie infectante como também pelo hospedeiro e por fatores ambientais. Infecção por H. pylori é confinada à mucosa gástrica, especialmente antral, onde ela estimula uma inflamação local e uma resposta imunológica sistêmica 1,6. A bactéria também podendo resultar em acloridria ou hipocloridria e na diminuição ou ausência da secreção ácida, removendo a barreira gástrica para patógenos ingeridos oralmente, possibilitando aumento no risco de infecção entérica, que resultaria numa diminuição da absorção de ferro e vitamina B12, assim, aumentando o risco de câncer gástrico 2,11.
Muito se tem discutido sobre a necessidade ou não de se erradicar um microrganismo em pessoas com doença do refluxo gastresofágico, pois observou-se uma incidência de esofagite de refluxo menor em pacientes infectados com H. pylori do que em pacientes que apresentavam apenas a esofagite. Estudos têm sugerido que a erradicação do H. pylori pode predispor pessoas à doença 2,3,6,9.
Os portadores de úlceras pépticas, câncer gástrico e linfoma gástrico apresentam, independentemente de sua situação social, taxas de infecção pelo H. pylori próximas a 100% 6.
Embora infecção pelo H. pylori seja minimante invasiva, a metaplasia do tecido gástrico pode também se estender para outras partes do trato alimentar, como o duodeno, esôfago proximal, esôfago distal, divertículo de Meckel e o reto. Em adição, tem sido proposta que embora infecção por H. pylori seja circunscrita à mucosa gástrica, ela poderia ser concebível produzindo lesões remotas para local primário da infecção, por alteração dos níveis de mediadores sistêmicos inflamatórios. A literatura atual revela cada vez mais a presença desse microrganismo em sítios extragástricos, como esôfago e duodeno 1,3.
VIRULÊNCIA
Os principais fatores de virulência do H. pylori são sua capacidade de colonizar o epitélio gástrico, sobreviver nesse ambiente hostil e multiplicar-se suficientemente para poder ser transmitido a outro hospedeiro 3.
O H. pylori penetra na protegida mucosa gástrica unindo-se ao epitélio gástrico e causando gastrite crônica em indivíduos suscetíveis. No entanto, nem todos os indivíduos são igualmente suscetíveis 12. A bactéria adere-se à camada celular unindo-se a um receptor glicerolipídico, a fosfatidiletanolamida 7. Existem muitos fatores de virulência do H. pylori que contribuem para disseminar vias para destruição da mucosa gástrica. São vários os fatores conhecidos para requerer a colonização e a sobrevivência da H. pylori no estômago humano. Dentre eles, temos a urease e os flagelos que são apresentados por todas espécies da H. pylori. Os manufaturados significativos da urease da H. pylori ajudam a transformar a uréia em dióxido de carbono e amônia, neutralizando o ácido durante a colonização do estômago. A proteção do H. pylori por esta enzima também induz apoptose das células gástricas in vitro e inibe somatostatina gástrica liberada em animais, que poderia ter conseqüências da fisiologia da digestão em geral 1,7,13.
O flagelo permite a bactéria nadar através da mucosa gástrica e alcançar o pH mais neutro abaixo da mucosa. Essa propriedade também permite à bactéria “escapar” das contrações que regulam o estômago vazio 1,7. Há também diversas adesinas que medeiam a agressão do H. pylori às células epiteliais. Isso sugere que esta bactéria poderia usar diversos mecanismos de aderência para estabilizar contato com a superfície destas células. Apesar da importância das adesinas na colonização e virulência, ela não tem sido provada como essencial para a sobrevivência in vivo da H. pylori 1,7.
Proteases chamadas de mucinases também são produzidas pela bactéria e possuem atividade hidrolítica sobre o muco, facilitando a sua invasão em direção ao epitélio e favorecendo a produção da doença, permitindo a degradação da mucosa pelo ácido pepsínico 7,12. As enzimas catalase e superóxido desmutase (SOD) extracelular são produzidas em apreciável quantidade e têm sido consideradas fatores de resistência da bactéria aos mecanismos líticos oxidativos dos fagócitos polimorfonucleares, causando morte destes e lesão epitelial aguda, sendo importantes para a sobrevivência da bactéria na mucosa inflamada 7. Lipopolissacarídeo (LPS) do H. pylori tem sido implicado em outros aspectos da patogenicidade da infecção por H. pylori. LPS é uma família de toxinas glicolipídicas fosforiladas na superfície da membrana da bactéria Gram-negativa e é composta de um lipídio moieti (termo lipídio A), um centro do oligossacarídeo e uma cadeia polimérica O-específica polissacarídica. Entretanto, o LPS geralmente possui baixa atividade imunológica que é, provavelmente, um resultado da incomum acilação e fosforilação do lipídio A. A estrutura da cadeia O-específica do LPS em diferentes tipos de H. pylori pode mimetizar antígenos da estrutura do grupo sangüíneo Lewis, os quais estão presentes na mucosa gástrica normal humana e a expressão de desses antígenos Lewis na superfície da bactéria pode camuflar a bactéria e contribuir para sua sobrevivência do estômago 1,14.
A endotoxina LPS é um potente ativador da via clássica do complemento e ele estaria associado com a ativação deste e, conseqüente, com a patologia da mucosa 14.
Muitas doenças têm sido associadas aos genomas da bactéria: cag pathogenicity island (PAI), VacA, iceA, babA e oipA que são considerados também fatores de virulência determinantes. A presença do gene funcional oipA foi associado com o aumento da produção de IL-8 de uma linha de células de câncer gástrico e realizou a produção de IL-8 relacionado ao cagPAI. Tipos alélicos de iceA (induzido pelo contato com o epitélio) têm sido associados com o risco de úlcera péptica e o gene do babA (um grupo sangüíneo de antígeno adesinas) tem sido ligado à úlcera duodenal e câncer gástrico 15.
Dentre as moléculas que são ativamente transportadas para circundar os tecidos, a mais importante é a toxina vacuolizante (VacA), que é a maior toxina secretada por H. pylori. A ação da citotoxina é produzida por aproximadamente 50% dos casos isolados de H. pylori e sua presença está associada epidemiologicamente com destruição dos tecidos e úlceras pépticas. VacA é inicialmente traduzida como uma protoxina que, subseqüentemente, sofre processos em ambos N-terminal e C-terminal para se tornar um monômero maduro. Este é clivado proteolicamente em dois fragmentos: um N-terminal e um C-terminal que ficam associados depois de clivados. A habilidade de induzir vacúolos está localizada não inteiramente neste primeiro fragmento, uma vez que o segundo fragmento é mais envolvido em célula-alvo 1,10.
Diversos mecanismos da atividade tóxica do VacA contra as células do hospedeiro têm sido relatadas. Isso sugere que essa toxina induz alterações no trânsito intracelular vesicular em células eucarióticas, levando à formação de grandes vacúolos contendo sinais de recentes lisossomos e endossomos. Isso interfere na apresentação de antígeno ao sistema imunológico por prejudicar o processo e maturação do antígeno pela célula apresentadora de antígeno 1,10.
Em torno de 50 a 60% dos tipos de H. pylori produzem a citotoxina vacuolizante VacA, embora o gene do VacA esteja sempre presente em culturas isoladas de pacientes irlandeses infectados 10.
O gene da citotoxina vacuolizante (VacA), cuja proteína VacA, está presente em todos tipos de H.pylori, mas a estrutura entre os alelos VacA varia particularmente em duas regiões. VacA apresenta variações alélicas na região N-terminal (s1a, s1b and s2) e perto da região do meio (m1 e m2), que descreve as diferenças na produção da citotoxina ou na atividade vacuolizante. O final da estrutura do gene vacA é um mosaicismo e toda sua combinação de sinal seqüente e tipos de meia-região, incluindo o raro s2/m1, tem sido relatado. Assim, diversas famílias de alelos diferentes de VacA estão presentes em H.pylori e seus produtos estão associados com ou sem atividade de vacualização in vitro. Alelos Vac A têm sido associados com aumento de úlceras pépticas. Ainda mais, as regiões s e m têm diferentes relevâncias clínicas sido associadas; para o alelo s1a/m1 é associado com maior destruição do epitélio gástrico e úlcera duodenal 15.
Foi visto que s1 a/m1 tem maior virulência, enquanto VacAs2 são raramente associados com úlceras e são incomuns em muitas populações. Desse modo, esses genótipos VacA não podem ser usados seguramente para discernir o risco de desenvolvimento de doença gastroduodenal no hospedeiro. O tipo s1c é fenotipicamente diferente de s1a e s1b 1,15. Em adição a essas típicas diferenças entre alelos VacA, há também considerável variação entre diferentes tipos de H. pylori com atenção para produção de citotoxina vacuolizante. Assim, o fenótipo da citotoxina vacuolizante de um tipo de H. pylori não é somente dependente da seqüência aminoácidos de VacA , mas pode ser também modulado por outros fatores tipo-específicos, como o nível de transcrição de VacA ou a eficiência de secreção de VacA. A variação considerada desses determinantes pode ser relevante para a ocorrência de diferentes resultados clínicos em humanos infectados por H. pylori 1.
Uma nova atividade funcional para VacA foi revelada, mostrando que VacA promove difusão da uréia através do epitélio.Variações nesta atividade podem afetar o crescimento e virulência bacteriana. Há uma heterogenicidade entre os tipos de H. pylori em relação a produção de uma proteína antigênica chamada CagA 10.
Foi proposta, recentemente, a função dessa proteína: CagA é translocada para dentro das células epiteliais gástricas e, dentro dessas, a proteína é fosforilada a resíduos de tirosina por uma tirosina quinase celular desconhecida. CagA fosforilado é capaz de interferir com a via de transdução de sinal, promovendo processos proliferativos e pró-inflamatórios 10.
A proteína CagA, produto do gene CagPAI cagA, foi identificada como um antígeno imunodominante de função desconhecida. Demonstrou-se que variações no local do CagA é causa de diferenças na estrutura da região C-terminal e isso parece estar relacionado com injúrias variantes no hospedeiro e suscetibilidade bacteriana a acidez. O sistema de secreção do cag PAI tem sido associado ao transporte do cagA pra dentro das células epiteliais, onde é fosforilado a um resíduo de tirosina. Há relatos de que o CagA é uma tirosina-fosforilada e induz mudanças no estado de fosforilação da tirosina de distintas proteínas nas células epiteliais gástricas. A fosforilação da tirosina do cagA está associada com rearranjo do citoesqueleto. Outros relatos têm demonstrado que cagA é processado em dois fragmentos na célula do hospedeiro, cujas funções não estão esclarecidas 16. O complexo CagA compreende aproximadamente 40kb de DNA contendo mais de 30 genes e fornece um aparelho de entrega para fatores de virulência. O CagA possui uma seqüência A17 divergente que pode contribuir para variação antigênica e poderia explicar um largo alcance de virulência entre os tipos de H. pylori 1,16.
Este gene está presente em torno de 50 a 70% dos tipos de H. pylori e, virtualmente, todos produzem uma detectável resposta local e sistêmica com anticorpos-CagA no hospedeiro humano. Diversos estudos sugerem que o CagA é altamente associado com a patogenicidade dos tipos de H. pylori. Relatou-se que a inflamação gástrica depende dos genes Cag PAI. Foi sugerido que a molécula translocada, o CagA, pelo aparelho de secreção é responsável não apenas por sinais intracelulares, mas, também pela patogenicidade gástrica, pois a translocação do CagA pode promover proliferação celular e mudanças na morfologia, causados por sua fosforilação e produção de sinais dentro das células como o SRE-MAPK 1,16.
Infecção com tipos de H. pylori que expressam CagA e VacA têm sido associado com pacientes com úlcera duodenal ou câncer gástrico nos EUA e Alemanha. Há uma idéia que existe diferentes formas de CagA e VacA em H. pylori isolados em diferentes áreas geográficas. Atualmente, alelos variantes para ambas proteínas têm sido descritos 10.
A clínica isolada tem sido agrupada com duas amplas famílias definidas como tipo I e tipo II, baseando-se no fato de eles terem inteira patogenicidade (Cag PAI), expressando a proteína CagA e secretando uma ativa citotoxina VacA vacuolizante. Tipo I é positivo para todas essas características. Ao contrário, tipo II não expressa CagA, no entanto, ele não expressa o gene, possui o gene VacA que é silencioso ou codifica proteína não-tóxica mas imunoreativa e/ou tem seu mecanismo de secreção defeituoso 1.
Estudos epidemiológicos mostraram que há uma forte correlação entre infecção com o tipo I e ocorrência de várias doenças gastroduodenais, uma vez que o tipo II com virulência atenuada não induz mudanças dramáticas na mucosa gástrica. Deste modo, a alta incidência de câncer gástrico no Japão pode ser explicada pela observação que todos japoneses clinicamente isolados de H. pylori são do tipo I 16.
Assim, os tipos de H. pylori que expressam CagA causam inflamação extensa na mucosa gástrica e infecções com esses tipos têm sido relatado mais comumente em úlcera péptica, atrofia gástrica e adenocarcinoma gástrico 13. No processo de carcinogênese, a mucosa gástrica evolui através dos estágios de gastrite ativa crônica, atrofia glandular, metaplasia intestinal e displasia, antes de desenvolver adenocarcinoma gástrico 4.
O epitélio gástrico representa a primeira linha de defesa contra a infecção por H. pylori. No entanto, este tecido não só serve como barreira para excluir patógenos como também secretam um número de mediadores inflamatórios que iniciam a resposta imunológica à invasão do patógeno. Estudos In vivo e in vitro têm mostrado que infecção bacteriana induz secreção de quimiocinas nas células epiteliais gástricas, como IL-8 e GRO- a, MIP-1 a, ENA-78 e MCP-1, que têm propriedades de atração neutrofílica. Também induz citocinas inflamatórias IL-1, IL-6 e TNF- a, que aumentam a expressão da IL-8 nas células epiteliais. Estas citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias epiteliais são particularmente importantes porque servem para amplificar e estender sinais da patogenicidade primária que levam a uma rápida mobilização de células fagocíticas nos locais de invasão. Citocinas pró-inflamatórias podem ser protetoras mas, quando ativadas cronicamente, interrompem a função e a integridade do epitélio gástrico 1.
Neutrófilos ativados podem ser ajudantes, porém eles também contribuem para destruir a camada superficial do epitélio pela liberação de potentes enzimas intracelulares e produtos reativos. Citocinas produzidas por infiltrado fagocítico mononuclear dentro da mucosa produzem uma estimulação adicional que induz degeneração gástrica. Além disso, IL-8 aparece como uma peça chave na iniciação da inflamação local e resposta imunológica que pode contribuir para mais seqüelas sérias associadas com infecção por H. pylori 1.
Em geral, as células resistem ao ataque do complemento expressando reguladores de membrana ou reguladores da via alternativa de complemento como fator H. Durante a inflamação, a fosfolipase A2 de neutrófilos pode induzir o tecido mucoso pra atrair o fator H. Isso poderia tornar a mucosa suscetível à destruição pelo complemento. Tomando como base esses fatos, o H. pylori produz uma fosfolipase similar, PIdA, que poderia ser responsável pela ativação do complemento no tecido do hospedeiro durante a infecção 8.
Foi constatado que ambos os tipos de H. pylori CagA positivo e CagA negativo podem ativar, principalmente, a via clássica do complemento, até mesmo na ausência de anticorpos específicos 14,17.
A importância de certas regiões codificadoras do CagPAI na elicitação de resposta de quimiocinas tem sido avaliada por mutações que suprimem ou reduzem a indução de secreção de IL-8 por células epiteliais. Estudos têm mostrado que mutações isogênicas CagA não afetam a expressão do VacA e a elicitação da secreção do IL-8, ocorrendo no mesmo grau que o tipo mais primitivo. No entanto, tipos de mutações com alteração de muitos outros genes no Cag PAI suprimem sua habilidade de estimular produção de IL-8 15,17.
NF-kB é uma proteína que é ativada na estimulação por uma grande variedade de agentes patogênicos, está presente virtualmente em todos tipos de células e participa com um papel integral na resposta imune. A forma ativa do NF-kB é localizada no núcleo da célula, onde ativa transcrição de genes alvos, incluindo aqueles codificantes de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF- a. Foi relatado que, enquanto dois genes (CagF e CagN) não são requeridos para ativação do fator de transcrição NF-kB, seis genes (CagE, CagG, CagH, CagI, CagL, CagM) são necessários, uma vez que isogênicos do H. pylori carregam mutações em seus genes, mas não induzem larga atividade NF-kB 1,16.
Adicionalmente, determinou-se que produto do gene Cag PAI é necessário para uma ativação máxima da proteína quinase mitógeno-ativada (MAPK) nas células epiteliais gástricas. MAPK regula a proliferação celular, diferenciação, respostas inflamatórias e morte programada que pode ajudar induzir a inflamação gastroduodenal, ulceração e neoplasia. A integridade de todo o Cag PAI é também um pré-requisito para ativação eficiente do fator de transcrição AP-1, que é conhecido por sua função imunoestimulatória. Todos esses fatos mostram que a resposta quimiocina/citocina depende de múltiplos genes Cag PAI do H. pylori 1,16.
Referências
1. Aguilar GR, Ayala G, Fierros-Zárate G - Helicobacter pylori: Recent advances in the study of its pathogenicity and prevention. Salud pública Méx 2001;43(3):237-247.
2. Graham DY - Therapy of Helicobacter pylori: current status and issues. Gastroenterology 2000;118(2):2-8.
3. Anderi Jr E, Pessotti Jr D, Ximenes CF,
Rio JCE - Presença do Helicobacter pylori em sítios extraesofágicos. Rev Bras Med 2002;59(1/2):69-72.
4. Sung JJ, Lin SR, Ching JY et al. - Atrophy and Intestinal Metaplasia One Year After Cure of H. pylori Infection: A Prospective, Randomized study. Gastroenterology 2000;119(1):7-14.
5. Graham JE, Peek RM Jr, Krishna U, Cover TL - Global analysis of Helicobacter pylori gene expression in human gastric mucosa. Gastroenterology 2002;123( 5):1637-48.
6. Eisig JN, Silva FM - Helicobacter pylori. Rev Bras Med 2002;59(6):439-42.
7. Trabulsi L - Microbiologia. 3. Ed. São Paulo – SP: Atheneu; 2002.
8. Rautemaa R, Rautelin H, Puolakkainen P, Kokkola A, Karkkainen P, Meri S - Survival of Helicobacter pylori from complement lysis by binding of GPI – anchored protectin (CD59). Gastroenterology 2001;120(2):470-79.
9. Lewis JD - Population screening and treatment of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2000;119(6):1795-1796.
10. Müller I, Medina-Selby A, Palacios JL et al. - Cloning and comparison of ten gene sequences of a Chilean H. pylori strain with other H. pylori strains
revealed higher variability for VacA and CagA virulence factors. Biol. Res. 2002;35(1):67-84.
11. El-Omar EM, Oien K, Murray LS et al. - Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori. Gastroenterology 2000;118(1):22-30.
12. Vinall LE et al. - Altered expression and allelic association of the hypervariable membrane Mucin MUC1 in Helicobacter pylori gastritis. Gastroenterology 2002;123(1):41-49.
13. Magalhães AFN - Úlcera péptica. . Rev Bras Med 2000;57(11):1203-04.
14. Berstad AE, Hogasen K, Bukholm G, Moran AP, Brandtzaeg P - Complement activation directy induced by Helicobacter pylori. Gastroenterology 2001;120(5):1108-16.
15. Yamaoka Y, Kikuchi S, el-Zimaity HM, Gutierrez O, Osato MS, Graham DY - Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production. Gastroenterology 2002;123(2):414-24.
16. Hirata Y, Maeda S, Mitsuno Y et al. Helicobacter pylori CagA protein actives serum response element – driven transcription independently of tyrosine phosphorylation. Gastroenterology 2002;123(6):1962-71.
17. Shirai Y, Wakatsuki Y, Kusumoto T et al. - Induction and mainternance of imune effector cells in the gastric tissue of mice orally immunizzed to Helicobacter pylori requires salivary glands. Gastroenterology 2000;118(4):749-59.
